Иммунопатогенез и иммунотерапия нейродегенеративных и цереброваскулярных заболеваний

ИММУНОПАТОГЕНЕЗ И ПОДХОДЫ К РАЗРАБОТКЕ ИММУНОТЕРАПИИ
НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ И ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
С КОГНИТИВНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ

Смирнова А.А., Прахова Л.Н., Ильвес А.Г.

ФГБУН «Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой» Российской академии наук,
197376, Санкт-Петербург, Россия

Резюме

Когнитивные нарушения (КН) представляют серьёзную проблему современного общества. Наиболее частыми причинами развития КН являются нейродегенеративные заболевания (прежде всего болезнь Альцгеймера, БА) и цереброваскулярные расстройства. В настоящее время стратегия терапии этих заболеваний имеет ограниченную эффективность в отношении восстановления когнитивных функций и влияния на течение болезни, хотя и способна замедлять темпы когнитивного снижения.

Понимание иммунопатогенеза нейродегенеративных и цереброваскулярных заболеваний определяет новые мишени и подходы к лечению. Подавление нейровоспаления целесообразно уже на ранних стадиях когнитивного снижения, когда информативность рутинного клинического, лабораторного и инструментального обследования пациентов недостаточна для уточнения причин КН.

Статья суммирует современные представления об иммунопатогенезе БА и хронической церебральной ишемии (ХЦИ). Механизм развития нейровоспаления представлен как каскад последовательных событий, замыкающихся в конечном итоге в самоподдерживающийся воспалительный ответ. В качестве потенциальных точек приложения иммуномодулирующей терапии рассмотрены молекулярные фрагменты, ассоциированные с повреждением, и воспринимающие их специфические рецепторы (паттерн-распознающие рецепторы), внутриклеточная передача сигнала в микроглиальных клетках, цитокины и адгезионные молекулы. Приведены сведения о современном уровне разработанности иммунотерапии БА и ХЦИ и дальнейшие перспективы её применения.

Ключевые слова: нейровоспаление, болезнь Альцгеймера, церебральная ишемия, когнитивные нарушения, иммунотерапия, иммуномодулирующая терапия.

Для цитирования: Смирнова А.А., Прахова Л.Н., Ильвес А.Г. Иммунопатогенез и подходы к разработке иммунотерапии нейродегенеративных и цереброваскулярных заболеваний с когнитивными нарушениями. Современное состояние проблемы и перспективы. Российский неврологический журнал. 2021;26(5):4–15. DOI: 10.30629/2658-7947-2021-26-5-4-15

Для корреспонденции: Прахова Лидия Николаевна, e-mail: l.n.prakhova@hotmail.com

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Информация об авторах:
Смирнова A.A., https://orcid.org/0000-0002-6914-258X
Прахова Л.Н., https://orcid.org/0000-0002-4776-2999
Ильвес А.Г., https://orcid.org/0000-0002-9822-5982

IMMUNOPATHOGENESIS AND IMMUNOTHERAPEUTIC APPROACHES OF NEURODEGENERATIVE AND CEREBROVASCULAR DISEASES WITH COGNITIVE IMPAIRMENT. THE CURRENT STATE OF THE PROBLEM AND PROSPECTS

Smirnova A.A., Prakhova L.N., Ilves A.G.

N.P. Bechtereva Institute of the Human Brain of the Russian Academy of Sciences (IHB RAS),
197376, Saint Petersburg, Russia

Abstract

Cognitive impairments (CI) are a serious problem in modern society, because they significantly reduce patients’ quality of life and tend to progress. Age-related diseases such as neurodegenerative — first of all Alzheimer’s disease (AD) — and cerebrovascular disorders are key causes leading to CI. At present, approaches to treating these diseases have limited effectiveness in restoring cognitive functions and do not change disease course, although they can slow cognitive decline.

Understanding the immunopathogenesis of neurodegenerative and cerebrovascular diseases defines new targets and approaches to their treatment. In addition, suppression of neuroinflammation is advisable in cases of early nonclarified cognitive decline, when information from routine medical, laboratory and instrumental examination of patients is insufficient to identify the causes of CI.

This article summarizes current understanding of the immunopathogenesis of AD and chronic cerebral ischemia. The mechanism of neuroinflammation is presented as a cascade of sequential events that are closed in a self-perpetuating inflammatory response in the end. So-called damage-associated molecular patterns, specific receptors that can bind them (pattern recognition receptors), intracellular signal transduction in microglia, cytokines and adhesion molecules are considered as potential points of application of immunomodulatory therapy. The review provides information on the current level of development of immunotherapy of AD and chronic cerebral ischemia and offers the prospect of its application.

Keywords: neuroinflammation, Alzheimer’s disease, cerebral ischemia, cognitive impairment, immunotherapy, immunomodulatory therapy.

For citation: Smirnova A.A., Prakhova L.N., Ilves A.G. Immunopathogenesis and immunotherapeutic approaches of neurodegenerative and cerebrovascular diseases with cognitive impairment. The current state of the problem and prospects. Russian Neurological Journal (Rossijskij Nevrologicheskiy Zhurnal). 2021;26(5):4–15. (In Russian). DOI: 10.30629/2658-7947-2021-26-5-4-15

For correspondence: Prakhova Lidia Nikolaevna, Dr. Med. Sci., Head of the Laboratory of Neurorehabilitation; e-mail: l.n.prakhova@hotmail.com

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgements. The study was carried out within the framework of the State Task.

Information about authors:
Smirnova A.A., https://orcid.org/0000-0002-6914-258X
Prakhova L.N., https://orcid.org/0000-0002-4776-2999
Ilves A.G., https://orcid.org/0000-0002-9822-5982

Received 14.04.2021
Accepted 17.06.2021

Сокращения

Aβ — β-амилоид; АТФ — аденозинтрифосфорная кислота; БА — болезнь Альцгеймера; ГЭБ — гематоэнцефалический барьер; КИ — клиническое исследование; КН — когнитивные нарушения; КШОПС — краткая шкала оценки психического статуса; НФК — нейрофибриллярные клубки; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; РКИ — рандомизированное клиническое исследование; ХЦИ — хроническая церебральная ишемия; ЦВБ — цереброваскулярная болезнь; ЦНС — центральная нервная система; APP — amyloid precursor protein, белок–предшественник амилоида; CD — cluster of differentiation, кластер дифференцировки; DAMPs — danger/damage/death-associated molecular patterns, молекулы, ассоциированные с повреждением; FDA — Food and Drug Administration, Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов; HMGB1 — high-mobility group box 1, белок 1-й высокомобильной группы; IL — interleukin, интерлейкин; IL-1RA — interleukin-1 receptor antagonist, антагонист рецептора IL-1; MMSE — Mini-Mental State Examination, краткая шкала оценки психического статуса; NF-κB — nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, транскрипционный фактор κB; NLRP3 — nucleotide binding oligomerization domain (NOD)-like receptor protein 3, нуклеотид-связывающий домен олигомеризации-подобный рецепторный протеин 3; PRRs — pattern recognition receptors, паттерн-распознающие рецепторы; RAGE — receptor for advanced glycation endproducts, рецептор конечных продуктов неферментативного гликозилирования; TGF-β — transforming growth factor beta, трансформирующий фактор роста β; TLR — toll-like receptors, толл-подобные рецепторы; TNF-α — tumor necrosis factor alpha, фактор некроза опухоли α.

Введение

Высокая распространённость, медико-социальная и экономическая значимость когнитивных нарушений (КН) определяет их актуальность для современной медицины. Риск развития нарушений когнитивных функций нарастает по мере старения [1, 2]. Распространённость деменции — тяжёлого когнитивного снижения с утратой возможности самообслуживания — экспоненциально возрастает с увеличением возраста и удваивается каждые пять лет после 65 лет [2].

Наиболее распространёнными причинами развития КН являются возраст-зависимые заболевания: болезнь Альцгеймера (БА) и цереброваскулярные нарушения, приводящие к хронической церебральной ишемии (ХЦИ). Неотъемлемым атрибутом патогенеза этих заболеваний выступает нейровоспаление, которое существенно влияет на степень повреждения головного мозга [3, 4]. Результаты полногеномных исследований продемонстрировали, что ряд генов, связанных с БА с поздним началом, участвуют в формировании воспаления [5, 6]. При БА и церебральной ишемии обнаруживается микроглиальная активация [7–9], повышение синтеза провоспалительных цитокинов в паренхиме головного мозга с последующим повышением их уровней в периферической крови — TNF-α, IL-1β, IL-6, TGF-β при БА [10]; TNF-α, IL-6, IL-8 при церебральной ишемии [11] — и в цереброспинальной жидкости (TGF-β при БА [10]). Часто наблюдаемая ассоциация хронической церебральной гипоперфузии с началом и прогрессированием БА может быть следствием общности ряда их патогенетических звеньев [3, 12].

В настоящее время лечение БА носит симптоматический характер, а терапия ХЦИ основывается на коррекции факторов риска. Выявление значимого вклада нейровоспаления в развитие и прогрессирование этих заболеваний определяет перспективность разработки иммуномодулирующей стратегии в подходах к терапии. Кроме того, адекватная модуляция иммунного ответа может оказаться полезной и в случае острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), поскольку постинсультное нейровоспаление является причиной замедленной фазы нейрональной гибели в зоне пенумбры [13].

Данный обзор состоит из двух частей. В первой части кратко описан механизм нейровоспаления и особенности его развития при БА и церебральной ишемии. Вторая часть посвящена основным направлениям разработки иммуномодулирующей терапии указанных нозологий.

Механизмы нейровоспаления

Нейровоспаление представляет собой иммунную реакцию на повреждение центральной нервной системы (ЦНС) любого генеза. Эволюционно запрограммированные репаративные эффекты микроглии и астроцитов могут быть реализованы в ситуации острого нейровоспаления при локальных процессах [3].

Хроническое нейровоспаление существенно отличается от активации иммунной системы при «классических» нейровоспалительных заболеваниях, например рассеянном склерозе и энцефалитах. Оно характеризуется выраженной реакцией врождённого иммунитета (резидентной микроглии, периваскулярных макрофагов, клеток моноцитарно-макрофагального ряда) и меньшим вовлечением адаптивного звена иммунного ответа — Т- и В-лимфоцитов [14, 15]. Длительная стимуляция глиальных клеток стрессовыми факторами в условиях нейродегенеративного заболевания или хронической церебральной гипоперфузии приводит к аномально высокой секреции цитокинов, хемокинов, дисфункции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), повышенной инфильтрации ЦНС циркулирующими иммунными клетками и, в конечном итоге, к гибели нервных клеток [16, 17].

Представление нейровоспаления как каскада следующих друг за другом событий удобно для идентификации терапевтических мишеней. Инициирующим шагом в процессе нейровоспаления является активация микроглии эндогенными молекулами, ассоциированными с повреждением (DAMPs), через паттерн-распознающие рецепторы (PRRs) [16, 18]. Важными представителями PRRs являются пуринергические рецепторы, толл-подобные рецепторы 2-го и 4-го типа (TLR2 и TLR4) [6, 19], а также рецепторы конечных продуктов неферментативного гликозилирования (RAGE) [16, 19].

Связывание патогенов, инфекционных агентов, нейротоксинов и DAMPs, в том числе модифицированных или неправильно упакованных белков, с PRRs на поверхности микроглии активирует внутриклеточные пути передачи сигнала, наиболее значимым из которых является транскрипционный фактор NF-κB [19, 20]. Активация NF-κB, в свою очередь, обеспечивает повышение экспрессии генов–регуляторов продукции провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α), хемокинов, индуцибельных энзимов (индуцибельной синтазы оксида азота и циклооксигеназы-2) с продукцией оксида азота (II), перекиси водорода, простагландина Е2 [8]. Изменение микроокружения в нервной ткани стимулирует также активацию астроцитов и эндотелиальных клеток нейроваскулярной единицы с продукцией ими провоспалительных факторов [21].

Активированные эндотелиальные клетки имеют повышенную экспрессию молекул адгезии и хемоаттрактантов. Вовлечение в воспалительный процесс компонентов, организующих барьерные структуры ЦНС, приводит к нарушению целостности ГЭБ, барьера между кровью и ликвором, инфильтрации паренхимы головного мозга иммунными клетками из периферической крови [22], облегчая условия презентации антигенов Т-клеткам и запуска адаптивного иммунного ответа.

Провоспалительные факторы (TNF-α, свободные радикалы и другие) и мигрировавшие в ЦНС лейкоциты способны повреждать нейроны и глиальные клетки, пополняя пул DAMPs и формируя самоподдерживающийся процесс — «порочный круг» [17].

Важно отметить, что гиперактивированные глиальные клетки (обладающие так называемым провоспалительным М1-фенотипом) утрачивают свои гомеостатические функции (присущие М2-фенотипу) [23]. Они перестают синтезировать в достаточном количестве нейротрофические факторы, а также хуже утилизируют неправильно сконформированные протеины и продукты тканевого обмена [24].

Иммунопатогенез болезни Альцгеймера

Прогрессирующую нейродегенерацию при БА связывают с избыточной внеклеточной аккумуляцией нейротоксического β-амилоида (Aβ) и внутриклеточным накоплением нейрофибриллярных клубков (НФК), состоящих из гиперфосфорилированного тау-протеина [20]. Данные аутопсий [25, 26], а также результаты применения позитронно-эмиссионной томографии с радиоактивным индикатором для тау-протеина [27, 28] выявили корреляцию между агрегированным тау-белком, НФК и КН у пациентов с БА. Предполагается, что церебральный амилоидоз предшествует таупатии и запускает её развитие через нейровоспаление [29].

Недавнее исследование E. Takada и соавт. показало, что фибриллы Aβ42 провоцируют запуск воспалительного сигналинга через различные PRRs с последующим апоптозом [30]. Микроглиальная активация повышает фосфорилирование тау-протеина и формирование НФК [31].

Помимо активации врождённого иммунного ответа Aβ способен выступать в роли аутоантигена, запуская адаптивный иммунный ответ, что подтверждается обнаружением у пациентов с БА циркулирующих Aβ-реактивных В- и Т-клеток [32, 33]. На развернутых стадиях БА в периферической крови отмечается повышение концентрации Т-хелперов 17-го типа и снижение Т-регуляторных клеток [34].

Иммунопатогенез церебральной ишемии

В условиях церебральной ишемии повреждённые и/или погибающие нейроны и глиальные клетки генерируют свободные радикалы и высвобождают DAMPs внутриклеточного генеза: белок высокой электрофоретической подвижности — HMGB1 [35], белки теплового шока [36], аденозинтрифосфорную кислоту (АТФ) [37]. Лизосомальные протеазы погибших клеток осуществляют деградацию компонентов экстрацеллюлярного матрикса, формируя DAMPs внеклеточного генеза [38].

При артериальной окклюзии воспалительные реакции происходят не только в пределах церебральной паренхимы, но и в интра- и периваскулярных пространствах [39]. Развиваются механическое и гемодинамическое повреждение эндотелия, нарушение реологических свойств крови, активация коагуляционного каскада, высвобождение цитокинов и липидных медиаторов из активированных тромбоцитов. Эти события также активируют эндотелиальные клетки, индуцируют экспрессию молекул адгезии на их поверхности [9].

В периваскулярных пространствах компоненты комплемента побуждают тучные клетки к дегрануляции и выбросу цитокинов, гистамина и протеаз, повышающих проницаемость ГЭБ [9, 40]. Вследствие нарушения целостности ГЭБ воспалительные сигналы и антигены ЦНС попадают в системный кровоток, достигая отдалённых лимфоидных органов. Церебральные антигены, будучи новыми для иммунной системы, могут приводить к развитию аутоиммунного ответа [41]. Так, сенсибилизированные к антигенам мозга Т-клетки были обнаружены у пациентов с лейкоареозом [42].

Следует отметить, что сведения о формировании нейровоспаления при цереброваскулярной болезни (ЦВБ) получены преимущественно при изучении фокальной церебральной ишемии у животных, поскольку моделирование ХЦИ представляется затруднительным. Следовательно, не исключено наличие погрешностей при оценке степени нейровоспаления при ХЦИ.

Иммуномодулирующие подходы терапии неврологических заболеваний

Как уже упоминалось выше, ключевым элементом нейровоспаления является гиперактивация глиальных клеток. Предупредить её возможно либо через разобщение DAMP/PRR-сигналинга, либо путём ингибирования внутриклеточных путей передачи сигнала (главным образом NF-κB). Ограничение микроглиальной активации предотвращает развитие последующих событий воспалительного каскада.

А. Нейтрализация DAMPs — лигандов для PRRs

1. Антиамилоидный подход

Поскольку неправильно сконформированные формы Aβ и тау-протеина рассматриваются также как варианты DAMPs, их элиминация способна препятствовать развитию нейровоспаления.

Повышение элиминации Aβ из ЦНС возможно при помощи вакцинации и пассивной иммунизации моноклональными антителами [43]. Испытания анти-β-амилоидной вакцины AN1792 были остановлены на II фазе из-за развития асептических менингоэнцефалитов [44]. Недостаточную эффективность показали антиамилоидные антитела понезумаб [45] и бапинейзумаб [46]. Продолжается разработка и исследование новых препаратов данной группы (соланезумаб, гантенерумаб, кренезумаб) [47].

В настоящее время завершена II фаза рандомизированного клинического исследования донанемаба среди пациентов с ранними клиническими симптомами БА и отложением Aβ и тау-протеина в головном мозге по данным ПЭТ (NCT03367403). Первичные результаты применения донанемаба показали его способность замедлять темпы когнитивного снижения и утраты независимости пациентов в повседневной деятельности [48], однако подробные результаты исследования пока не опубликованы.

7 июня 2021 г. FDA одобрило первый препарат для патогенетической терапии БА — адуканумаб. Учитывая противоречивые результаты РКИ, препарат получил только временное разрешение на применение, и фирма-производитель обязана провести IV, пострегистрационную фазу РКИ. Ожидается, что решение вопросов аутоиммунного ответа на вакцинацию и затруднённого преодоления ГЭБ моноклональными антителами при пассивной иммунизации может повысить эффективность анти-Aβ-иммунотерапии [49], особенно на продромальных и ранних стадиях семейной формы БА, у бессимптомных лиц с высоким риском развития заболевания [47].

Ограничить амилоидную нагрузку на ЦНС можно путём купирования аберрантной продукции Aβ. Однако модуляция активности ферментов протеолиза APP ограничивается развитием нежелательных побочных эффектов (токсичность, ослабление противоопухолевой защиты) и отсутствием эффекта в отношении коррекции когнитивных функций, несмотря на снижение амилоидного бремени в ЦНС, по данным опубликованных РКИ II и III фазы [50].

2. Терапия, направленная на тау-протеин

Для борьбы с таупатией разрабатываются следующие подходы [51]: ингибирование фосфорилирования/ацетилирования тау-протеина (формирования токсичных форм), увеличение стабилизации микротрубочек, усиление клиренса тау-протеина и ингибирование агрегации тау-белка.

Наиболее перспективными представляются два последних направления. В экспериментах in vivo активная иммунизация вакциной AADvac1 и пассивная иммунизация антителами против фосфорилированного тау эффективно редуцировали таупатию и способствовали функциональному улучшению у мышей [52]. Безопасность данных препаратов у людей оценена в РКИ I фазы [51].

В настоящий момент проводится КИ анти-тау-антитела BIIB092 II фазы среди пациентов с умеренными когнитивными нарушениями вследствие БА или лёгкой стадией БА (NCT03352557), а также идёт набор в I фазу КИ вакцины ACI-35.030 против таупатии (NCT04445831).

Применение ингибиторов агрегации тау-протеина способно облегчить клиренс фосфорилированного тау [53]. В частности, низкие дозы дериватов метиленового синего (гидрометилтионина, TRx0237) с повышенной биодоступностью в качестве монотерапии БА могут замедлить снижение когнитивных функций (NCT03446001). В пилотном КИ «андское соединение» (shilajit), природный продукт, эндемичный для севера Чили, в комбинации с витаминами B6, B9, B12 позволило снизить тенденцию к ухудшению когнитивных функций у пациентов с БА [54]. Активный компонент андского соединения — фульвовая кислота — in vitro ингибирует аутоагрегацию тау-протеина [55].

Недавно D. Puzzo и соавт. показали, что ингибирование таупатии улучшает кратковременную синаптическую пластичность и память, но не защищает от Aβ-индуцированного нарушения долгосрочной пластичности и памяти [56]. Следовательно, комплексная коррекция церебрального амилоидоза и таупатии является более подходящей стратегией при БА, чем изолированное подавление одной протеинопатии [57].

3. Нейтрализация HMGB1

Неспецифические DAMPs являются привлекательной мишенью терапевтических стратегий: возможно ингибирование их высвобождения, нейтрализация или элиминация [16]. Среди «сигналов опасности» наибольшим терапевтическим потенциалом, по-видимому, обладает нацеливание на HMGB1 [19]. Уменьшение объёма поражения и улучшение функциональных исходов в экспериментальных моделях ишемического инсульта получены при использовании анти-HMGB1-моноклональных антител [58, 59], а также специфических ингибиторов HMGB1 (глицирризин и его дериваты) [60]. Подкожное введение анти-HMGB1-антител ингибировало дегенерацию нейритов даже в присутствии амилоидных бляшек и вызывало регресс КН в мышиной модели БА [61].

Б. Блокада PRRs

1. Блокада пуринергических рецепторов

Применение блокаторов пуринергических рецепторов in vivo позволило сократить объём ишемического поражения и улучшить восстановление двигательных навыков в моделях церебральной ишемии [62]; потенцировать неабилоидогенный процессинг APP, сократить отложение амилоидных бляшек в гиппокампе и улучшить когнитивные функции мышей в моделях БА [63]. Хотя антагонисты пуринергических рецепторов ещё не тестировались в КИ при БА и церебральной ишемии, они показали хороший профиль безопасности в КИ у пациентов с ревматоидным артритом [64].

2. Блокада TLRs

В животных моделях церебральной ишемии ряд препаратов с антагонистическими свойствами в отношении TLR4 (антитело MTS510 [65], TLR4-блокирующие ДНК-аптамеры [66], мейзоиндиго [67]) уменьшали объём инфаркта и отёка головного мозга и улучшали неврологические показатели, демонстрируя хороший профиль безопасности. Ингибитор TLR4 TAK-242 в мышиной модели БА способствовал поляризации микроглии в М2-фенотип, улучшал микроглиальный фагоцитоз и значительно улучшал неврологические функции [68]. РКИ II фазы пиноцембрина, ингибитора TLR4, у пациентов с ишемическим инсультом в настоящий момент приостановлено (NCT02059785).

3. Блокада RAGE

RAGE выполняет функции PRR, а также участвует в транспорте Aβ из крови в ЦНС через ГЭБ [69]. Ингибирование RAGE с помощью FPS-ZM1, TTP488, а также снижение экспрессии этих рецепторов под влиянием гесперидина, linguizhugan, пентамидина показали многообещающие результаты в моделях БА [19]. Пероральная вакцина против комплекса RAGE/Aβ улучшала когнитивные функции в мышиной модели БА [70]. Несмотря на хорошую переносимость малых доз ингибитора RAGE PF-04494700, его применение в высоких дозах в РКИ II фазы у пациентов с БА сопровождалось развитием нежелательных эффектов и когнитивным снижением [71]. Азелирагон, ингибитор RAGE, в настоящее время изучается в РКИ III фазы у пациентов с лёгкой формой БА (NCT02080364).

Терапевтический потенциал ингибиторов RAGE-сигнализации при церебральной ишемии изучен мало. Сообщается об улучшении исходов экспериментального ишемического инсульта при использовании гесперидина [72].

В. Ингибирование внутриклеточных путей передачи сигнала микроглии и поляризация её в противовоспалительный фенотип

Для поляризации активированной микроглии с М1- на М2-фенотип в доклинических исследованиях в моделях церебральной ишемии и БА успешно применялось интрацеребровентрикулярное введение IL-33 [73], IL-4/IL-13 [74, 75] с повышением элиминации Aβ. Однако внутривенное введение IL-4 вызывает нейтрофильную гиперреакцию и аллергические реакции.

Ограничение микроглиальной активации препаратами, применяемыми при рассеянном склерозе, такими как интерферон-β и диметилфумарат, сокращало объём ишемического поражения и способствовало восстановлению неврологических функций в моделях ишемического инсульта [76].

Противовоспалительная поляризация микроглии отмечена под действием куркумина и его производных, ресвератрола, миноциклина, эдаравона. Куркумин [77], ресвератрол [78, 79] и миноциклин [80] в доклинических исследованиях уменьшали объём ишемического поражения и геморрагическую трансформацию и улучшали функциональные результаты у мышей; ресвератрол и миноциклин также показали эффективность в моделях протеинопатии [81, 82].

Два РКИ II фазы показали, что миноциклин безопасен и потенциально эффективен при остром ишемическом инсульте отдельно или в комбинации с тканевым активатором плазминогена при введении в первые 24 часа и в течение 5 дней [83, 84]. Однако в РКИ у пациентов с умеренным когнитивным снижением при БА (MMSE > 23) позитивного эффекта миноциклина не получено [85].

Синтетические производные куркумина с повышенной биодоступностью способны эффективно корректировать проявления БА, в том числе в комбинации с такрином, донепезилом, ривастигмином, мелатонином [86]. Два РКИ ресвератрола II и III фазы у пациентов с БА показали хорошую безопасность и переносимость, однако ни один из показателей, отражающих позитивный эффект на когнитивные функции, не достиг статистической значимости; необходимы исследования с большим числом пациентов [87, 88].

Применение эдаравона в экспериментальной модели БА с хронической церебральной гипоперфузией позволило достичь значимого улучшения двигательных и когнитивных навыков [89].

Куркуминоподобные соединения (ресвератрол, миноциклин, эдаравон) помимо иммуномодулирующего действия обладают антиоксидантными и антиапоптотическими свойствами, а также способны ингибировать церебральный амилоидоз и фосфорилирование тау-белка. Это можно рассматривать как один из способов повышения эффективности иммунотерапии БА и церебральной ишемии. Предлагаются варианты комбинированного применения препаратов для мультитаргетного воздействия [90].

Г. Антицитокиновая терапия

Поскольку DAMP-ассоциированное нейровоспаление поддерживается взаимной коммуникацией между нейронами и иммунными клетками, перспективным представляется воздействие на сигнальные молекулы и провоспалительные цитокины.

Применение ингибитора TNF-α cTfRMAb-TNFR, способного преодолевать ГЭБ, сокращало объём ишемического поражения и неврологический дефицит в модели церебральной ишемии [91]; снижало Aβ-нагрузку в ЦНС, нейровоспаление и повреждение ГЭБ с улучшением когнитивных функций в модели БА [92].

В отличие от большинства цитокинов, синтезируемых de novo в активной форме, IL-1β образуется из неактивной проформы через каскад реакций. Разрыв этого каскада посредством ингибирования NLRP3-инфламмасомы малой молекулой MCC950 [93] или применения обратимого специфического ингибитора каспазы-1 VX-765 [94] сдерживает церебральную протеинопатию и симптомы БА, а также сокращает объём отёка, инфаркта и улучшает неврологические последствия при моделировании ишемического инсульта.

Блокировать сигнализацию IL-1β возможно, применяя антагонист рецептора IL-1 (IL-1RA). Применение IL-1RA in vitro и in vivo улучшало синаптическую пластичность в условиях моделирования БА у грызунов [95]. Однако медленное проникновение через ГЭБ [96] и короткий период полужизни [97] затрудняют достижение терапевтических концентраций препарата в головном мозге [98]. В пилотном исследовании применение рекомбинантного человеческого IL-1RA у пациентов после ишемического инсульта сокращало объём инфаркта и улучшало неврологические функции [99]. В РКИ II фазы при подкожном введении препарата улучшения восстановления неврологических функций у постинсультных пациентов не наблюдалось [99].

Д. Блокирование лейкоцитарной инфильтрации

Несмотря на эффективное сокращение трансэндотелиальной миграции лейкоцитов, уменьшение размеров инфаркта и улучшение функциональных исходов ишемического инсульта в доклинических исследованиях ингибиторов адгезионных молекул эндотелиальных клеток и лейкоцитов (энлимомаб, HuDREG200, антитела против CD11 и CD18, натализумаб), в клинических исследованиях к настоящему времени не получено убедительных данных об их положительном влиянии на исходы ишемического инсульта [100].

Клеточная терапия

Несколько исследований in vivo на животных моделях БА показали эффективность введения различных стволовых клеток в отношении улучшения обучения и памяти [101, 102]. КИ I фазы (NCT01297218) продемонстрировало безопасность и хорошую переносимость стереотаксической инъекции мезенхимальных стволовых клеток в области гиппокампа и прекунеуса.

Клеточная терапия поляризованной М2-микроглией/макрофагами характеризуется способностью миграции через ГЭБ и сосудистые сплетения в область повреждения. Использование М2-подобной микроглии, предварительно подвергшейся кислородно-глюкозной депривации, способствовало аксональному росту и ангиогенезу после моделирования ишемического инсульта [103].

Заключение

Выявление важной роли нейровоспаления в патогенезе нейродегенеративных заболеваний привело к формированию новых иммуномодулирующих подходов к терапии. Сходство характеристик нейровоспаления при первичных нейродегенеративных заболеваниях (прежде всего БА) и ХЦИ указывает на наличие типовых патологических механизмов при ряде заболеваний, сопровождающихся когнитивным снижением. Соответственно, для их лечения разрабатываются сходные терапевтические подходы.

Наиболее перспективными на сегодняшний день представляются методики, направленные на разобщение DAMPs/PRRs-сигналинга путём нейтрализации DAMPs или блокады паттерн-распознающих рецепторов. Первыми реальными шагами к разработке патогенетической терапии β-амилоидопатий стали результаты II фазы РКИ донанемаба, продемонстрировавшие возможность изменять течение БА за счёт элиминации модифицированной формы Aβ, и временное разрешение на применение адуканумаба, выданное FDA.

К другим важным направлениям коррекции нейровоспаления, продемонстрировавшим эффективность in vitro и in vivo, относятся предотвращение активации микроглии и её поляризации в противовоспалительный/репаративный М2-фенотип и антицитокиновая терапия. Сделанные в последние годы шаги по разработке иммунотерапии заболеваний с когнитивными нарушениями позволяют надеяться на появление в недалёком будущем целого класса препаратов, изменяющих течение этих заболеваний.

Финансирование. Исследование выполнено в рамках Госзадания.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

  1. Rodríguez-Sánchez E., Mora-Simón S., Patino-Alonso M.C., García-García R., Escribano-Hernández A., García-Ortiz L. et al. Prevalence of cognitive impairment in individuals aged over 65 in an urban area: DERIVA study. BMC Neurol. 2011;11:147. https://doi.org/10.1186/1471-2377-11-147
  2. Hugo J., Ganguli M. Dementia and cognitive impairment: epidemiology, diagnosis, and treatment. Clin. Geriatr. Med. 2014;30(3):421–442. https://doi.org/10.1016/j.cger.2014.04.001
  3. Zeng L., Wang Y., Liu J., Wang L., Weng S., Chen K. et al. Pro-inflammatory cytokine network in peripheral inflammation response to cerebral ischemia. Neurosci Lett. 2013;548:4–9. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2013.04.037
  4. Литвиненко И.В., Емелин А.Ю., Лобзин В.Ю., Колмакова К.А., Наумов К.М., Лупанов И.А. и др. Амилоидная гипотеза болезни Альцгеймера: прошлое и настоящее, надежды и разочарования. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2019;11(3):4–10. [Litvinenko I.V., Emelin A.Yu., Lobzin V.Yu., Kolmakova K.A., Naumov K.M., Lupanov I.A. et al. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: past and present, hopes and disappointments. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2019;11(3):4–10. (In Russ.)]. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2019-3-4-10
  5. Karch C.M., Goate A.M. Alzheimer’s disease risk genes and mechanisms of disease pathogenesis. Biol. Psychiatry. 2015;77(1):43–51. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2014.05.006
  6. Balducci C., Forloni G. Novel targets in Alzheimer’s disease: A special focus on microglia. Pharmacol. Res. 2018;130:402–413. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.01.017
  7. Nordengen K., Kirsebom B.E., Henjum K., Selnes P., Gísladóttir B., Wettergreen M. et al. Glial activation and inflammation along the Alzheimer’s disease continuum. J. Neuroinflammation. 2019;16(1):46. https://doi.org/10.1186/s12974-019-1399-2
  8. Glass C.K., Saijo K., Winner B., Marchetto M.C., Gage F.H. Mechanisms underlying inflammation in neurodegeneration. Cell. 2010;140(6):918–934. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.02.016
  9. Jin R., Yang G., Li G. Inflammatory mechanisms in ischemic stroke: role of inflammatory cells. J. Leukoc. Biol. 2010;87(5):779–789. https://doi.org/10.1189/jlb.1109766
  10. Swardfager W., Lanctôt K., Rothenburg L., Wong A., Cappell J., Herrmann N. A meta-analysis of cytokines in Alzheimer’s disease. Biol. Psychiatry. 2010;68(10):930–941. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2010.06.012
  11. Nucera A., Hachinski V. Cerebrovascular and Alzheimer disease: fellow travelers or partners in crime? J. Neurochem. 2018;144(5):513–516. https://doi.org/10.1111/jnc.14283
  12. Lall R., Mohammed R., Ojha U. What are the links between hypoxia and Alzheimer’s disease? Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2019;15:1343–1354. https://doi.org/10.2147/NDT.S203103
  13. Benakis C., Garcia-Bonilla L., Iadecola C., Anrather J. The role of microglia and myeloid immune cells in acute cerebral ischemia. Front. Cell. Neurosci. 2015;8:461. https://doi.org/10.3389/fncel.2014.00461

Поступила 14.04.2021
Принята к печати 17.06.2021

Стерильное нейровоспаление при болезни Альцгеймера и ишемическом инсульте: современные представления и перспективы таргетной терапии

Введение

Болезнь Альцгеймера (БА) и ишемический инсульт являются одними из ведущих причин деменции и инвалидизации в пожилом возрасте. При этом все больше данных свидетельствует о том, что в основе прогрессирующего поражения мозга лежит не только первичное дегенеративное или сосудистое повреждение, но и сложные иммуновоспалительные механизмы, объединяемые термином стерильное нейровоспаление.

Стерильное воспаление возникает в отсутствие инфекционного агента и запускается высвобождением молекул опасности (damage-associated molecular patterns, DAMPs), повреждением гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), активацией микроглии и астроцитов, а также вовлечением адаптивного иммунитета. Понимание этих механизмов открывает возможности для таргетной терапии, направленной на модуляцию нейровоспаления, замедление нейродегенерации и улучшение исходов после инсульта.

Нейровоспаление при болезни Альцгеймера

Классические патоморфологические маркеры БА — это внеклеточные амилоидные бляшки, состоящие из β-амилоида (Aβ), и внутриклеточные нейрофибриллярные клубки, образованные гиперфосфорилированным белком тау. Вокруг амилоидных бляшек и участков тау-патологии выявляются активированные микроглия и астроциты, экспрессирующие провоспалительные цитокины, хемокины и компоненты комплемента.

Агрегаты Aβ и патологический тау рассматриваются как ключевые источники DAMPs, которые связываются с рецепторами врожденного иммунитета (Toll-подобные рецепторы, TLR; рецептор для продвинутых продуктов гликации, RAGE), активируют внутриклеточные сигнальные каскады (NF-κB, NLRP3-инфламмасома) и запускают продукцию провоспалительных медиаторов, включая интерлейкин-1β (IL-1β), фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6).

С одной стороны, микроглия и астроциты выполняют защитную функцию, способствуя фагоцитозу Aβ и поддержанию гомеостаза. С другой стороны, хроническая активация и «смещение» в сторону про-воспалительного фенотипа приводят к избыточному высвобождению цитотоксических медиаторов, окислительному стрессу и дисфункции синапсов. Таким образом, нейровоспаление выступает не только следствием, но и важным двигателем прогрессии нейродегенерации.

Нейровоспаление при ишемическом инсульте

При ишемическом инсульте первичное повреждение нейронов обусловлено дефицитом кислорода и глюкозы, энергетическим коллапсом и развитием некроза в зоне ишемического центра. Однако уже в первые часы и дни после инсульта формируется выраженный воспалительный ответ в мозге и на системном уровне.

Некротически измененные клетки высвобождают широкий спектр DAMPs (HMGB1, HSP, АТФ и др.), которые активируют микроглию, эндотелиальные клетки и инфильтрирующие лейкоциты через TLR, RAGE и пуринергические рецепторы. В результате развивается каскад нейровоспаления, включающий:

  • активацию микроглии и переход к про-воспалительному фенотипу;
  • выброс провоспалительных цитокинов и свободных радикалов;
  • повышение проницаемости ГЭБ и инфильтрацию нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов;
  • активацию NLRP3-инфламмасомы и каспаза-1-зависимый путь созревания IL-1β и IL-18;
  • формирование вторичного повреждения в зоне полутени и отдаленных областях мозга.

Нейровоспалительная реакция после инсульта имеет двойственный характер: умеренное воспаление необходимо для удаления клеточных debris и запуска репаративных процессов, но чрезмерный и длительный воспалительный ответ ведет к расширению зоны повреждения и ухудшению функционального исхода.

Ключевые клеточные и молекулярные участники стерильного нейровоспаления

Микроглия

Микроглия является основной иммунокомпетентной клеткой центральной нервной системы. В физиологических условиях она поддерживает гомеостаз, осуществляет иммунный надзор и фагоцитоз, регулирует синаптическую пластичность. При повреждении мозга микроглия быстро активируется и может приобретать условно про-воспалительный (М1-подобный) или противовоспалительный/репаративный (М2-подобный) фенотип.

Про-воспалительная микроглия вырабатывает IL-1β, TNF-α, IL-6, активные формы кислорода и азота, что способствует повреждению нейронов и олигодендроцитов. В то же время М2-подобная микроглия продуцирует противовоспалительные цитокины (IL-10, TGF-β), факторы роста и участвует в ремоделировании и репарации ткани. Терапевтические стратегии, направленные на «переключение» микроглии в М2-фенотип, рассматриваются как перспективное направление при БА и инсульте.

Астроциты и нейроваскулярный юнит

Астроциты участвуют в регуляции кровотока, метаболизма и синаптической передачи, обеспечивая связь между нейронами и сосудистой стенкой. При повреждении мозга астроциты подвергаются реактивной трансформации, изменяют экспрессию рецепторов и медиаторов, формируют глиальный рубец. Они способны как ограничивать зону повреждения, так и способствовать хронизации воспаления, в зависимости от контекста.

Эндотелиальные клетки ГЭБ, перициты и базальная мембрана также активно вовлечены в нейровоспалительный процесс. Нарушение целостности ГЭБ облегчает проникновение периферических иммунных клеток и гуморальных факторов в паренхиму мозга, усиливая воспалительную реакцию и нейрональное повреждение.

DAMPs, TLR, RAGE и NLRP3-инфламмасома

Ключевую роль в запуске стерильного воспаления играют DAMPs — эндогенные молекулы, высвобождающиеся при некрозе, апоптозе или стрессовом повреждении клеток. К ним относятся высокомобильная группа боковых белков 1 (HMGB1), белки теплового шока, АТФ, продукты окислительного стресса, фрагменты внеклеточного матрикса и др.

DAMPs распознаются рецепторами врожденного иммунитета, среди которых центральное место занимают Toll-подобные рецепторы (TLR2, TLR4 и др.), а также RAGE. Активация этих рецепторов приводит к включению сигнальных путей NF-κB, MAPK, формированию NLRP3-инфламмасомы и активации каспазы-1 с последующим высвобождением IL-1β и IL-18. Эти процессы характерны как для ишемического инсульта, так и для БА.

Таким образом, HMGB1–TLR4–RAGE–NLRP3 ось рассматривается как универсальная платформа стерильного нейровоспаления, а ее компоненты — как перспективные мишени терапевтического воздействия.

Адаптивный иммунитет

Помимо врожденных механизмов, в патогенезе БА и последствий инсульта участвуют компоненты адаптивного иммунитета. Описано накопление Т-лимфоцитов и В-клеток в мозге и периваскулярных пространствах, наличие аутоантител к различным нейрональным и глиальным антигенам. С одной стороны, определенные популяции Т-клеток и регуляторные Т-клетки (Treg) могут оказывать нейропротективное действие, с другой — аутоиммунные реакции способны усиливать нейродегенерацию.

Терапевтические подходы, нацеленные на нейровоспаление

Углубление представлений о стерильном нейровоспалении стимулировало разработку широкого спектра экспериментальных и клинических подходов, направленных на различные звенья иммунного ответа при БА и инсульте.

Анти-амилоидная и анти-тау терапия

Иммунотерапия, нацеленная на Aβ (моноклональные антитела, вакцинация), остается одним из наиболее изученных направлений лечения БА. Анти-амилоидные антитела способствуют клиренсу Aβ, снижению амилоидной нагрузки и, возможно, опосредованно модифицируют воспалительный ответ. В то же время клинические результаты неоднородны, а риск воспалительных осложнений (ARIA-E, ARIA-H) требует осторожности и дальнейшей оптимизации протоколов.

Анти-тау подходы включают вакцины и антитела против патологического тау, а также малые молекулы-ингибиторы агрегации. Ожидается, что уменьшение тау-патологии будет сопровождаться снижением активации микроглии и продукцией провоспалительных медиаторов.

Блокада HMGB1, TLR4, RAGE и пуринергических рецепторов

В экспериментальных моделях БА и инсульта показана эффективность нейтрализующих антител против HMGB1, а также малых молекул, препятствующих взаимодействию HMGB1 с TLR4 и RAGE. Такие вмешательства уменьшают объем инфаркта, ограничивают повреждение ГЭБ, снижают активацию микроглии и выраженность неврологического дефицита.

Перспективным направлением является также ингибирование пуринергического рецептора P2X7, который участвует в активации NLRP3-инфламмасомы и высвобождении IL-1β. В экспериментах на животных блокада P2X7 уменьшала амилоидную нагрузку и улучшала когнитивные показатели, однако клинические данные пока ограничены.

Ингибиторы NLRP3-инфламмасомы и противовоспалительные цитокины

В качестве универсальных медиаторов стерильного воспаления рассматриваются NLRP3-инфламмасома и каспаза-1. В экспериментальных моделях БА и инсульта ингибитор NLRP3 (MCC950) уменьшал активацию микроглии, повышал эффективность клиренса Aβ и улучшал когнитивные функции. Аналогично, фармакологическая блокада каспазы-1 приводила к снижению продукции IL-1β и уменьшению объема поражения после инсульта.

Альтернативный подход — использование противовоспалительных цитокинов или их антагонистов. Интерлейкин-1-рецепторный антагонист (IL-1Ra, анакинра) показал нейропротективные эффекты в экспериментальных моделях и достиг терапевтически значимых концентраций в ЦНС у пациентов, перенесших субарахноидальное кровоизлияние и ишемический инсульт. Модуляция оси IL-4/IL-13/IL-33, стимулирующей М2-поляризацию микроглии и ремоделирование ткани, также рассматривается как перспективное направление при инсульте и нейродегенерации.

Нутрицевтики, антиоксиданты и репозиционирование противовоспалительных препаратов

В последние годы активно изучаются природные молекулы с антиоксидантными и противовоспалительными свойствами — куркумин, ресвератрол, фульвиновая кислота и др. В доклинических моделях они уменьшают агрегацию Aβ и тау, модулируют активность микроглии, улучшают когнитивные функции и исходы после инсульта.

Особый интерес представляет репозиционирование известных противовоспалительных препаратов, таких как миноциклин (антибиотик тетрациклинового ряда с выраженными иммуномодулирующими свойствами). В экспериментальных моделях миноциклин снижает активацию микроглии, уменьшает объем инфаркта, замедляет прогрессирование нейродегенерации. Однако клинические результаты при инсульте и БА неоднозначны, что подчеркивает необходимость тщательного отбора пациентов и оптимизации схем лечения.

Клеточная терапия и иммуно-модулирующие стратегии

Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) и другие типы клеток с иммуномодулирующими свойствами изучаются как потенциальный инструмент для коррекции нейровоспаления. В экспериментальных моделях трансплантация МСК ассоциируется с уменьшением активации микроглии, улучшением нейрогенеза и функционального восстановления. Параллельно разрабатываются подходы к модификации Т-клеточного и В-клеточного ответа, включая использование специфических вакцин и моноклональных антител.

Заключение

Стерильное нейровоспаление является ключевым звеном патогенеза как болезни Альцгеймера, так и ишемического инсульта. Оно формируется на основе комплексного взаимодействия DAMPs, рецепторов врожденного иммунитета (TLR, RAGE), внутриклеточных сигнальных каскадов (NF-κB, NLRP3-инфламмасома), активации микроглии, астроцитов и вовлечения адаптивного иммунитета.

Понимание этих механизмов позволило сформулировать широкий спектр потенциальных терапевтических мишеней — от анти-амилоидной и анти-тау терапии до блокаторов HMGB1, TLR4, RAGE, P2X7, NLRP3, применения противовоспалительных цитокинов, нутрицевтиков и клеточной терапии. В то же время клиническая трансляция этих подходов сталкивается с рядом методологических и биологических ограничений.

В перспективе наиболее эффективной представляется комбинированная стратегия, сочетающая воздействие на ключевые компоненты нейродегенеративного процесса (Aβ, тау, сосудистые факторы риска) с тонкой модуляцией нейровоспалительного ответа и поддержанием баланса между защитными и повреждающими эффектами иммунной системы мозга.

Литература

  1. Rodríguez-Sánchez E., Mora-Simón S., Patino-Alonso M.C., García-García R., Escribano-Hernández A., García-Ortiz L. et al. Prevalence of cognitive impairment in individuals aged over 65 in an urban area: DERIVA study. BMC Neurol. 2011;11:147. https://doi.org/10.1186/1471-2377-11-147
  2. Hugo J., Ganguli M. Dementia and cognitive impairment: epidemiology, diagnosis, and treatment. Clin. Geriatr. Med. 2014;30(3):421–442. https://doi.org/10.1016/j.cger.2014.04.001
  3. Zeng L., Wang Y., Liu J., Wang L., Weng S., Chen K. et al. Pro-inflammatory cytokine network in peripheral inflammation response to cerebral ischemia. Neurosci. Lett. 2013;548:4–9. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2013.04.037
  4. Литвиненко И.В., Емелин А.Ю., Лобзин В.Ю., Колмакова К.А., Наумов К.М., Лупанов И.А. и др. Амилоидная гипотеза болезни Альцгеймера: прошлое и настоящее, надежды и разочарования. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2019;11(3):4–10. [Litvinenko I.V., Emelin A.Yu., Lobzin V.Yu., Kolmakova K.A., Naumov K.M., Lupanov I.A. et al. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: past and present, hopes and disappointments. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2019;11(3):4–10. (In Russ.)]. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2019-3-4-10
  5. Karch C.M., Goate A.M. Alzheimer’s disease risk genes and mechanisms of disease pathogenesis. Biol. Psychiatry. 2015;77(1):43–51. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2014.05.006
  6. Balducci C., Forloni G. Novel targets in Alzheimer’s disease: A special focus on microglia. Pharmacol. Res. 2018;130:402–413. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.01.017
  7. Nordengen K., Kirsebom B.E., Henjum K., Selnes P., Gísladóttir B., Wettergreen M. et al. Glial activation and inflammation along the Alzheimer’s disease continuum. J. Neuroinflammation. 2019;16(1):46. https://doi.org/10.1186/s12974-019-1399-2
  8. Glass C.K., Saijo K., Winner B., Marchetto M.C., Gage F.H. Mechanisms underlying inflammation in neurodegeneration. Cell. 2010;140(6):918–934. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.02.016
  9. Jin R., Yang G., Li G. Inflammatory mechanisms in ischemic stroke: role of inflammatory cells. J. Leukoc. Biol. 2010;87(5):779–789. https://doi.org/10.1189/jlb.1109766
  10. Swardfager W., Lanctôt K., Rothenburg L., Wong A., Cappell J., Herrmann N. A meta-analysis of cytokines in Alzheimer’s disease. Biol. Psychiatry. 2010;68(10):930–941. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2010.06.012
  11. Nucera A., Hachinski V. Cerebrovascular and Alzheimer disease: fellow travelers or partners in crime? J. Neurochem. 2018;144(5):513–516. https://doi.org/10.1111/jnc.14283
  12. Lall R., Mohammed R., Ojha U. What are the links between hypoxia and Alzheimer’s disease? Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2019;15:1343–1354. https://doi.org/10.2147/NDT.S203103
  13. Benakis C., Garcia-Bonilla L., Iadecola C., Anrather J. The role of microglia and myeloid immune cells in acute cerebral ischemia. Front. Cell. Neurosci. 2015;8:461. https://doi.org/10.3389/fncel.2014.00461
  14. Heppner F.L., Ransohoff R.M., Becher B. Immune attack: the role of inflammation in Alzheimer disease. Nat. Rev. Neurosci. 2015;16(6):358–372. https://doi.org/10.1038/nrn3880
  15. Jevtic S., Sengar A.S., Salter M.W., McLaurin J. The role of the immune system in Alzheimer disease: Etiology and treatment. Ageing Res. Rev. 2017;40:84–94. https://doi.org/10.1016/j.arr.2017.08.005
  16. Banjara M., Ghosh C. Sterile Neuroinflammation and Strategies for Therapeutic Intervention. Int. J. Inflamm. 2017;2017:8385961. https://doi.org/10.1155/2017/8385961
  17. Frank-Cannon T.C., Alto L.T., McAlpine F.E., Tansey M.G. Does neuroinflammation fan the flame in neurodegenerative diseases? Mol. Neurodegener. 2009;4:47. https://doi.org/10.1186/1750-1326-4-47
  18. Presta I., Vismara M., Novellino F., Donato A., Zaffino P., Scali E. et al. Innate Immunity Cells and the Neurovascular Unit. Int. J. Mol. Sci. 2018;19(12):3856. https://doi.org/10.3390/ijms19123856
  19. Paudel Y.N., Angelopoulou E., Piperi C., Othman I., Aamir K., Shaikh M.F. Impact of HMGB1, RAGE, and TLR4 in Alzheimer’s Disease (AD): From Risk Factors to Therapeutic Targeting. Cells. 2020;9(2):383. https://doi.org/10.3390/cells9020383
  20. Shabab T., Khanabdali R., Moghadamtousi S.Z., Kadir H.A., Mohan G. Neuroinflammation pathways: a general review. Int. J. Neurosci. 2017;127(7):624–633. https://doi.org/10.1080/00207454.2016.1212854
  21. Моргун А.В., Малиновская Н.А., Комлева Ю.К., Лопатина О.Л., Кувачева Н.В., Панина Ю.А. и др. Структурная и функциональная гетерогенность астроцитов головного мозга: роль в нейродегенерации и нейровоспалении. Бюллетень сибирской медицины. 2014;13(5):138–148. (In Russ.)
  22. Zenaro E., Piacentino G., Constantin G. The blood-brain barrier in Alzheimer’s disease. Neurobiol. Dis. 2017;107:41–56. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2016.07.007
  23. Гоголева В.С., Друцкая М.С., Атретханы К.С.-Н. Микроглия в гомеостазе центральной нервной системы и нейровоспалении. Молекулярная биология. 2019;53(5):696–703. https://doi.org/10.1134/S0026898419050057
  24. Krabbe G., Halle A., Matyash V., Rinnenthal J.L., Eom G.D., Bernhardt U. et al. Functional impairment of microglia coincides with beta-amyloid deposition in mice with Alzheimer-like pathology. PLoS One. 2013;8(4):e60921. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0060921
  25. Arriagada P.V., Growdon J.H., Hedley-Whyte E.T., Hyman B.T. Neurofibrillary tangles but not senile plaques parallel duration and severity of Alzheimer’s disease. Neurology. 1992;42(3 Pt 1):631–639. https://doi.org/10.1212/WNL.42.3.631
  26. Duyckaerts C., Bennecib M., Grignon Y., Uchihara T., He Y., Piette F. et al. Modeling the relation between neurofibrillary tangles and intellectual status. Neurobiol. Aging. 1997;18(3):267–273. https://doi.org/10.1016/S0197-4580(97)80306-5
  27. Cho H., Choi J.Y., Hwang M.S., Lee J.H., Kim Y.J., Lee H.M. et al. Tau PET in Alzheimer disease and mild cognitive impairment. Neurology. 2016;87(4):375–383. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000002892
  28. Pontecorvo M.J., Devous M.D. Sr., Navitsky M., Lu M., Salloway S., Schaerf F.W. et al. Relationships between flortaucipir PET tau binding and amyloid burden, clinical diagnosis, age and cognition. Brain. 2017;140(3):748–763. https://doi.org/10.1093/brain/aww334
  29. Heneka M.T., Kummer M.P., Latz E. Innate immune activation in neurodegenerative disease. Nat. Rev. Immunol. 2014;14(7):463–477. https://doi.org/10.1038/nri3705
  30. Takada E., Okubo K., Yano Y., Iida K., Someda M., Hirasawa A. et al. Molecular Mechanism of Apoptosis by Amyloid β-Protein Fibrils Formed on Neuronal Cells. ACS Chem. Neurosci. 2020;11(5):796–805. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.0c00011
  31. Yoshiyama Y., Higuchi M., Zhang B., Huang S.M., Iwata N., Saido T.C. et al. Synapse loss and microglial activation precede tangles in a P301S tauopathy mouse model. Neuron. 2007;53(3):337–351. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2007.01.010
  32. Ghochikyan A., Mkrtichyan M., Petrushina I., Movsesyan N., Karapetyan A., Cribbs D.H. et al. Prototype Alzheimer’s disease epitope vaccine induced strong Th2-type anti-Abeta antibody response with Alum to Quil A adjuvant switch. Vaccine. 2006;24(13):2275–2282. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2005.11.039
  33. Monsonego A., Nemirovsky A., Harpaz I. CD4 T cells in immunity and immunotherapy of Alzheimer’s disease. Immunology. 2013;139(4):438–446. https://doi.org/10.1111/imm.12103
  34. Oberstein T.J., Taha L., Spitzer P., Hellstern J., Herrmann M., Kornhuber J. et al. Imbalance of Circulating Th17 and Regulatory T Cells in Alzheimer’s Disease: A Case Control Study. Front. Immunol. 2018;9:1213. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01213
  35. Scaffidi P., Misteli T., Bianchi M.E. Release of chromatin protein HMGB1 by necrotic cells triggers inflammation. Nature. 2002;418(6894):191–195. https://doi.org/10.1038/nature00858
  36. Quintana F.J., Cohen I.R. Heat shock proteins as endogenous adjuvants in sterile and septic inflammation. J. Immunol. 2005;175(5):2777–2782. https://doi.org/10.4049/jimmunol.175.5.2777
  37. Bours M.J., Swennen E.L., Di Virgilio F., Cronstein B.N., Dagnelie P.C. Adenosine 5’-triphosphate and adenosine as endogenous signaling molecules in immunity and inflammation. Pharmacol. Ther. 2006;112(2):358–404. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2005.04.013
  38. Chen G.Y., Nuñez G. Sterile inflammation: sensing and reacting to damage. Nat. Rev. Immunol. 2010;10(12):826–837. https://doi.org/10.1038/nri2873
  39. Iadecola C., Anrather J. The immunology of stroke: from mechanisms to translation. Nat. Med. 2011;17(7):796–808. https://doi.org/10.1038/nm.2399
  40. Зуев В.А. Иммунологическая теория патогенеза болезни Альцгеймера: факты и гипотезы. Современные проблемы науки и образования. 2019;4. (In Russ.)
  41. Diamond B., Honig G., Mader S., Brimberg L., Volpe B.T. Brain-reactive antibodies and disease. Annu. Rev. Immunol. 2013;31:345–385. https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-020711-075041
  42. Shibata D., Cain K., Tanzi P., Zierath D., Becker K. Myelin basic protein autoantibodies, white matter disease and stroke outcome. J. Neuroimmunol. 2012;252(1–2):106–112. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2012.08.006
  43. Комлева Ю.К., Кувачева Н.В., Лопатина О.Л., Горина Я.В., Фролова О.В., Тепляшина Е.А. и др. Современные представления о патогенезе болезни Альцгеймера: новые подходы к фармакотерапии (Обзор). Современные технологии в медицине. 2015;4(88):11–19. (In Russ.) https://doi.org/10.17691/stm2015.7.3.19
  44. Lannfelt L., Möller C., Basun H., Osswald G., Sehlin D., Satlin A. et al. Perspectives on future Alzheimer therapies: amyloid-β protofibrils — a new target for immunotherapy with BAN2401 in Alzheimer’s disease. Alzheimers Res. Ther. 2014;6(2):16. https://doi.org/10.1186/alzrt246
  45. Burstein A.H., Zhao Q., Ross J., Styren S., Landen J.W., Ma W.W. et al. Safety and pharmacology of ponezumab (PF-04360365) after a single 10-minute intravenous infusion in subjects with mild to moderate Alzheimer disease. Clin. Neuropharmacol. 2013;36(1):8–13. https://doi.org/10.1097/WNF.0b013e318279bcfa
  46. Salloway S., Sperling R., Fox N.C., Blennow K., Klunk W., Raskind M. et al. Two phase 3 trials of bapineuzumab in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. N. Engl. J. Med. 2014;370(4):322–333. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1304839
  47. Panza F., Lozupone M., Seripa D., Imbimbo B.P. Amyloid-β immunotherapy for Alzheimer disease: Is it now a long shot? Ann. Neurol. 2019;85(3):303–315. https://doi.org/10.1002/ana.25410
  48. Mintun M.A., Lo A.C., Duggan Evans C., Wessels A.M., Ardayfio P.A., Andersen S.W. et al. Donanemab in Early Alzheimer’s Disease. N. Engl. J. Med. 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2100708
  49. Barrera-Ocampo A., Lopera F. Amyloid-beta immunotherapy: the hope for Alzheimer disease? Colomb. Med. (Cali). 2016;47(4):203–212.
  50. Imbimbo B.P., Watling M. Investigational BACE inhibitors for the treatment of Alzheimer’s disease. Expert Opin. Investig. Drugs. 2019;28(11):967–975. https://doi.org/10.1080/13543784.2019.1683160
  51. Panza F., Solfrizzi V., Seripa D., Imbimbo B.P., Lozupone M., Santamato A. et al. Tau-Centric Targets and Drugs in Clinical Development for the Treatment of Alzheimer’s Disease. Biomed. Res. Int. 2016;2016:3245935. https://doi.org/10.1155/2016/3245935
  52. Novak P., Schmidt R., Kontsekova E., Zilka N., Kovacech B., Skrabana R. et al. Safety and immunogenicity of the tau vaccine AADvac1 in patients with Alzheimer’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 trial. Lancet Neurol. 2017;16(2):123–134. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(16)30331-3
  53. Wischik C.M., Harrington C.R., Storey J.M. Tau-aggregation inhibitor therapy for Alzheimer’s disease. Biochem. Pharmacol. 2014;88(4):529–539. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2013.12.008
  54. Carrasco-Gallardo C., Farías G.A., Fuentes P., Crespo F., Maccioni R.B. Can nutraceuticals prevent Alzheimer’s disease? Potential therapeutic role of a formulation containing shilajit and complex B vitamins. Arch. Med. Res. 2012;43(8):699–704. https://doi.org/10.1016/j.arcmed.2012.10.010
  55. Cornejo A., Jiménez J.M., Caballero L., Melo F., Maccioni R.B. Fulvic acid inhibits aggregation and promotes disassembly of tau fibrils associated with Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis. 2011;27(1):143–153. https://doi.org/10.3233/JAD-2011-110623
  56. Puzzo D., Argyrousi E.K., Staniszewski A., Zhang H., Calcagno E., Zuccarello E. et al. Tau is not necessary for amyloid-β-induced synaptic and memory impairments. J. Clin. Invest. 2020;130(9):4831–4844. https://doi.org/10.1172/JCI137040
  57. Nishibori M., Mori S., Takahashi H.K. Anti-HMGB1 monoclonal antibody therapy for a wide range of CNS and PNS diseases. J. Pharmacol. Sci. 2019;140(1):94–101. https://doi.org/10.1016/j.jphs.2019.04.006
  58. Liu K., Mori S., Takahashi H.K., Tomono Y., Wake H., Kanke T. et al. Anti-high mobility group box 1 monoclonal antibody ameliorates brain infarction induced by transient ischemia in rats. FASEB J. 2007;21(14):3904–3916. https://doi.org/10.1096/fj.07-8770com
  59. Zhang J., Takahashi H.K., Liu K., Wake H., Liu R., Maruo T. et al. Anti-high mobility group box-1 monoclonal antibody protects the blood-brain barrier from ischemia-induced disruption in rats. Stroke. 2011;42(5):1420–1428. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.110.598334
  60. Paudel Y.N., Angelopoulou E., Semple B., Piperi C., Othman I., Shaikh M.F. Potential Neuroprotective Effect of the HMGB1 Inhibitor Glycyrrhizin in Neurological Disorders. ACS Chem. Neurosci. 2020;11(4):485–500. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.9b00640
  61. Fujita K., Motoki K., Tagawa K., Chen X., Hama H., Nakajima K. et al. HMGB1, a pathogenic molecule that induces neurite degeneration via TLR4-MARCKS, is a potential therapeutic target for Alzheimer’s disease. Sci. Rep. 2016;6:31895. https://doi.org/10.1038/srep31895
  62. Arbeloa J., Pérez-Samartín A., Gottlieb M., Matute C. P2X7 receptor blockade prevents ATP excitotoxicity in neurons and reduces brain damage after ischemia. Neurobiol. Dis. 2012;45(3):954–961. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2011.12.014
  63. Diaz-Hernandez J.I., Gomez-Villafuertes R., León-Otegui M., Hontecillas-Prieto L., Del Puerto A., Trejo J.L. et al. In vivo P2X7 inhibition reduces amyloid plaques in Alzheimer’s disease through GSK3β and secretases. Neurobiol. Aging. 2012;33(8):1816–1828. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2011.09.040
  64. Eser A., Colombel J.F., Rutgeerts P., Vermeire S., Vogelsang H., Braddock M. et al. Safety and Efficacy of an Oral Inhibitor of the Purinergic Receptor P2X7 in Adult Patients with Moderately to Severely Active Crohn’s Disease: A Randomized Placebo-controlled, Double-blind, Phase IIa Study. Inflamm. Bowel Dis. 2015;21(10):2247–2253. https://doi.org/10.1097/MIB.0000000000000514
  65. Andresen L., Theodorou K., Grünewald S., Czech-Zechmeister B., Könnecke B., Lühder F. et al. Evaluation of the Therapeutic Potential of Anti-TLR4-Antibody MTS510 in Experimental Stroke and Significance of Different Routes of Application. PLoS One. 2016;11(2):e0148428. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0148428
  66. Fernández G., Moraga A., Cuartero M.I., García-Culebras A., Peña-Martínez C., Pradillo J.M. et al. TLR4-Binding DNA Aptamers Show a Protective Effect against Acute Stroke in Animal Models. Mol. Ther. 2018;26(8):2047–2059. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2018.05.019
  67. Ye Y., Jin T., Zhang X., Zeng Z., Ye B., Wang J. et al. Meisoindigo Protects Against Focal Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury by Inhibiting NLRP3 Inflammasome Activation and Regulating Microglia/Macrophage Polarization via TLR4/NF-κB Signaling Pathway. Front. Cell. Neurosci. 2019;13:553. https://doi.org/10.3389/fncel.2019.00553
  68. Cui W., Sun C., Ma Y., Wang S., Wang X., Zhang Y. Inhibition of TLR4 Induces M2 Microglial Polarization and Provides Neuroprotection via the NLRP3 Inflammasome in Alzheimer’s Disease. Front. Neurosci. 2020;14:444. https://doi.org/10.3389/fnins.2020.00444
  69. Deane R., Du Yan S., Submamaryan R.K., LaRue B., Jovanovic S., Hogg E. et al. RAGE mediates amyloid-beta peptide transport across the blood-brain barrier and accumulation in brain. Nat. Med. 2003;9(7):907–913. https://doi.org/10.1038/nm890
  70. Webster S.J., Mruthinti S., Hill W.D., Buccafusco J.J., Terry A.V. Jr. An aqueous orally active vaccine targeted against a RAGE/AB complex as a novel therapeutic for Alzheimer’s disease. Neuromolecular Med. 2012;14(2):119–130. https://doi.org/10.1007/s12017-012-8176-z
  71. Galasko D., Bell J., Mancuso J.Y., Kupiec J.W., Sabbagh M.N., van Dyck C. et al. Clinical trial of an inhibitor of RAGE-Aβ interactions in Alzheimer disease. Neurology. 2014;82(17):1536–1542. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000000364
  72. Raza S.S., Khan M.M., Ahmad A., Ashafaq M., Khuwaja G., Tabassum R. et al. Hesperidin ameliorates functional and histological outcome and reduces neuroinflammation in experimental stroke. Brain Res. 2011;1420:93–105. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2011.08.047
  73. Yang Y., Liu H., Zhang H., Ye Q., Wang J., Yang B. et al. ST2/IL-33-Dependent Microglial Response Limits Acute Ischemic Brain Injury. J. Neurosci. 2017;37(18):4692–4704. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3233-16.2017
  74. Liu X., Liu J., Zhao S., Zhang H., Cai W., Cai M. et al. Interleukin-4 Is Essential for Microglia/Macrophage M2 Polarization and Long-Term Recovery After Cerebral Ischemia. Stroke. 2016;47(2):498–504. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.115.012079
  75. Fu A.K., Hung K.W., Yuen M.Y., Zhou X., Mak D.S., Chan I.C. et al. IL-33 ameliorates Alzheimer’s disease-like pathology and cognitive decline. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2016;113(19):E2705–E2713. https://doi.org/10.1073/pnas.1604032113
  76. Fu Y., Yan Y. Emerging Role of Immunity in Cerebral Small Vessel Disease. Front. Immunol. 2018;9:67. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00067
  77. Liu Z., Ran Y., Huang S., Wen S., Zhang W., Liu X. et al. Curcumin Protects against Ischemic Stroke by Titrating Microglia/Macrophage Polarization. Front. Aging Neurosci. 2017;9:233. https://doi.org/10.3389/fnagi.2017.00233
  78. He Q., Li Z., Wang Y., Hou Y., Li L., Zhao J. Resveratrol alleviates cerebral ischemia/reperfusion injury in rats by inhibiting NLRP3 inflammasome activation through Sirt1-dependent autophagy induction. Int. Immunopharmacol. 2017;50:208–215. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2017.06.029
  79. Lei J., Chen Q. Resveratrol attenuates brain damage in permanent focal cerebral ischemia via activation of PI3K/Akt signaling pathway in rats. Neurol. Res. 2018;40(12):1014–1020. https://doi.org/10.1080/01616412.2018.1509826
  80. Sheng Z., Liu Y., Li H., Zheng W., Xia B., Zhang X. et al. Efficacy of Minocycline in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis of Rodent and Clinical Studies. Front. Neurol. 2018;9:1103. https://doi.org/10.3389/fneur.2018.01103
  81. Corpas R., Griñán-Ferré C., Rodríguez-Farré E., Pallàs M., Sanfeliu C. Resveratrol Induces Brain Resilience Against Alzheimer Neurodegeneration Through Proteostasis Enhancement. Mol. Neurobiol. 2019;56(2):1502–1516. https://doi.org/10.1007/s12035-018-1157-y
  82. Garwood C.J., Cooper J.D., Hanger D.P., Noble W. Anti-inflammatory impact of minocycline in a mouse model of tauopathy. Front. Psychiatry. 2010;1:136. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2010.00136
  83. Lampl Y., Boaz M., Gilad R., Lorberboym M., Dabby R., Rapoport A. et al. Minocycline treatment in acute stroke: an open-label, evaluator-blinded study. Neurology. 2007;69(14):1404–1410. https://doi.org/10.1212/01.WNL.0000277487.04281.DB
  84. Padma Srivastava M.V., Bhasin A., Bhatia R., Garg A., Gaikwad S., Prasad K. et al. Efficacy of minocycline in acute ischemic stroke: a single-blinded, placebo-controlled trial. Neurol. India. 2012;60(1):23–28. https://doi.org/10.4103/0028-3886.93584
  85. Howard R., Zubko O., Gray R., Bradley R., Harper E., Kelly L. et al. Minocycline 200 mg or 400 mg versus placebo for mild Alzheimer’s disease: the MADE Phase II, three-arm RCT. Southampton (UK): NIHR Journals Library; 2020. https://doi.org/10.3310/eme07020
  86. Chainoglou E., Hadjipavlou-Litina D. Curcumin in Health and Diseases: Alzheimer’s Disease and Curcumin Analogues, Derivatives, and Hybrids. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(6):1975. https://doi.org/10.3390/ijms21061975
  87. Patel K.R., Scott E., Brown V.A., Gescher A.J., Steward W.P., Brown K. Clinical trials of resveratrol. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2011;1215:161–169. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05853.x
  88. Zhu C.W., Grossman H., Neugroschl J., Parker S., Burden A., Luo X. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of resveratrol with glucose and malate (RGM) to slow the progression of Alzheimer’s disease: A pilot study. Alzheimers Dement. (N.Y.). 2018;4:609–616. https://doi.org/10.1016/j.trci.2018.09.009
  89. Feng T., Yamashita T., Shang J., Shi X., Nakano Y., Morihara R. et al. Clinical and Pathological Benefits of Edaravone for Alzheimer’s Disease with Chronic Cerebral Hypoperfusion in a Novel Mouse Model. J. Alzheimers Dis. 2019;71(1):327–339. https://doi.org/10.3233/JAD-190369
  90. Sahoo A.K., Dandapat J., Dash U.C., Kanhar S. Features and outcomes of drugs for combination therapy as multi-targets strategy to combat Alzheimer’s disease. J. Ethnopharmacol. 2018;215:42–73. https://doi.org/10.1016/j.jep.2017.12.015
  91. Sumbria R.K., Boado R.J., Pardridge W.M. Brain protection from stroke with intravenous TNFα decoy receptor-Trojan horse fusion protein. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2012;32(10):1933–1938. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2012.97
  92. Chang R., Knox J., Chang J., Derbedrossian A., Vasilevko V., Cribbs D. et al. Blood-Brain Barrier Penetrating Biologic TNF-α Inhibitor for Alzheimer’s Disease. Mol. Pharm. 2017;14(7):2340–2349. https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.7b00200
  93. Dempsey C., Rubio Araiz A., Bryson K.J., Finucane O., Larkin C., Mills E.L. et al. Inhibiting the NLRP3 inflammasome with MCC950 promotes non-phlogistic clearance of amyloid-β and cognitive function in APP/PS1 mice. Brain Behav. Immun. 2017;61:306–316. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2016.12.014
  94. Li Q., Dai Z., Cao Y., Wang L. Caspase-1 inhibition mediates neuroprotection in experimental stroke by polarizing M2 microglia/macrophage and suppressing NF-κB activation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2019;513(2):479–485. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2019.03.202
  95. Qi Y., Klyubin I., Cuello A.C., Rowan M.J. NLRP3-dependent synaptic plasticity deficit in an Alzheimer’s disease amyloidosis model in vivo. Neurobiol. Dis. 2018;114:24–30. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2018.02.016
  96. Gueorguieva I., Clark S.R., McMahon C.J., Scarth S., Rothwell N.J., Tyrrell P.J. et al. Pharmacokinetic modelling of interleukin-1 receptor antagonist in plasma and cerebrospinal fluid of patients following subarachnoid haemorrhage. Br. J. Clin. Pharmacol. 2008;65(3):317–325. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2007.03026.x
  97. Granowitz E.V., Porat R., Mier J.W., Pribble J.P., Stiles D.M., Bloedow D.C. et al. Pharmacokinetics, safety and immunomodulatory effects of human recombinant interleukin-1 receptor antagonist in healthy humans. Cytokine. 1992;4(5):353–360. https://doi.org/10.1016/1043-4666(92)90078-6
  98. Galea J., Ogungbenro K., Hulme S., Greenhalgh A., Aarons L., Scarth S. et al. Intravenous anakinra can achieve experimentally effective concentrations in the central nervous system within a therapeutic time window: results of a dose-ranging study. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2011;31(2):439–447. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2010.103
  99. Smith C.J., Hulme S., Vail A., Heal C., Parry-Jones A.R., Scarth S. et al. SCIL-STROKE (Subcutaneous Interleukin-1 Receptor Antagonist in Ischemic Stroke): A Randomized Controlled Phase 2 Trial. Stroke. 2018;49(5):1210–1216. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.118.020750
  100. Drieu A., Levard D., Vivien D., Rubio M. Anti-inflammatory treatments for stroke: from bench to bedside. Ther. Adv. Neurol. Disord. 2018;11:1756286418789854. https://doi.org/10.1177/1756286418789854
  101. Ma T., Gong K., Ao Q., Yan Y., Song B., Huang H. et al. Intracerebral transplantation of adipose-derived mesenchymal stem cells alternatively activates microglia and ameliorates neuropathological deficits in Alzheimer’s disease mice. Cell Transplant. 2013;22(Suppl.1):S113–S126. https://doi.org/10.3727/096368913X672181
  102. Kim K.S., Kim H.S., Park J.M., Kim H.W., Park M.K., Lee H.S. et al. Long-term immunomodulatory effect of amniotic stem cells in an Alzheimer’s disease model. Neurobiol. Aging. 2013;34(10):2408–2420. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2013.03.029
  103. Kanazawa M., Miura M., Toriyabe M., Koyama M., Hatakeyama M., Ishikawa M. et al. Microglia preconditioned by oxygen-glucose deprivation promote functional recovery in ischemic rats. Sci. Rep. 2017;7:42582. https://doi.org/10.1038/srep42582
Рисунок 1. Схематичное представление развития нейровоспаления на уровне гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) / нейроваскулярной единицы при нейродегенеративной патологии, церебральной ишемии и точки приложения иммуномодулирующих стратегий.
В условиях стресса (протеинопатия, гипоксия, депривация глюкозы) повреждённые и погибающие нейроны и глиальные клетки генерируют свободные радикалы, высвобождают DAMPs (1). DAMPs связываются с PRRs на поверхности микроглии и астроцитов (2) и индуцируют внутриклеточные пути передачи сигнала, включая NF-κB, поляризацию микроглии и астроцитов в провоспалительный фенотип с усилением экспрессии генов–регуляторов продукции цитокинов и других провоспалительных факторов (3). Провоспалительные медиаторы также повышают экспрессию адгезионных молекул на поверхности эндотелиальных клеток (4). Нарушение ГЭБ и активация клеток церебральных сосудов делают возможными роллинг и адгезию лейкоцитов на люминальной поверхности кровеносных сосудов и последующую их миграцию из сосудистого компартмента в церебральную паренхиму (5). Мигрировавшие клетки белой крови совместно с активированной микроглией и астроцитами поддерживают взаимную активацию, генерируют провоспалительные молекулы, что в конечном итоге приводит к формированию самоподдерживающегося воспалительного ответа.
Н — нейрон; М — микроглия; А — астроцит; Э — эндотелиальная клетка; Л — лейкоцит; БМ — базальная мембрана; DAMPs — danger/damage/death-associated molecular patterns; PRRs — pattern recognition receptors; Ц — цитокин; РЦ — рецепторы к цитокинам; АМ — адгезионные молекулы; NF-κB — nuclear factor κB.

Made on
Tilda