Актуальность. Несмотря на широкую распространенность умеренных когнитивных нарушений (УКН), на сегодняшний день отсутствуют общепризнанные алгоритмы дифференциации синдрома и оценки прогноза дальнейшего когнитивного снижения.
Цель исследования. Выявление биомаркеров неблагоприятного прогноза при различных типах УКН за счет оптимизации нейропсихологического обследования в комплексе с МРТ-морфометрией структур головного мозга.
Пациенты и методы. Обследовано 45 пациентов (9 мужчин, 36 женщин, средний возраст 72±6,7 года) с УКН согласно модифицированным критериям Петерсена и DSM-5. Всем больным проведены шкала MMSE, углубленное нейропсихологическое тестирование (УНТ), включавшее тест 10 слов (ТДС), двойной тест (ДТ), корректурную пробу, высокопольная магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга с морфометрией церебральных структур (FreeSurfer, FSL).
Результаты. По MMSE УКН выявлены у 26 (58%) пациентов. В ходе УНТ в зависимости от состояния памяти у 14 участников исследования определен неамнестический (НА) тип УКН, у 15 - амнестический вариант с нарушенным воспроизведением (АВ), у 16 человек - амнестический тип с дефектом первичного запоминания (АЗ). Изменения объема переднего отдела мозолистого тела (ПОМТ) были значимо связаны с показателями непосредственного воспроизведения после 4-го прочтения и отсроченного воспроизведения в общей группе УКН (rho = 0,58; 0,58; p <0,05) и группе УКН АЗ типа (rho = 0,6; 0,56; р <0,05). Тест Краскела-Уоллиса выявил значимые межгрупповые различия в объемах ПОМТ, правого хвостатого ядра, коры левой гемисферы мозжечка, заднего отдела мозолистого тела и левого таламуса. При этом первые три структуры объединены в комплекс информативных признаков для дифференциации типа УКН по результатам дискриминантного анализа с пошаговым включением переменных с достижением 77,3% правильности классификации (Wilks’s Lambda: 0,35962; прибл. F(6,78) = 8,678, p<0,001). В ходе ROC-анализа установлены пороговые значения объемов ПОМТ ≤0,05% и правого хвостатого ядра ≤0,23%, ассоциированные с дефектом запоминания у лиц с УКН при 81,25% чувствительности в обоих случаях, 62,1% и 60,7% специфичности (площадь под ROC-кривой 0,787 и 0,767; 95% ДИ 0,639-0,865 и 0,615-0,881; ОШ 7,1 и 6,7 (95% ДИ 1,6-30,6 и 1,6-29), соответственно. При включении в логит-модель обеих церебральных структур достигается 88,6%-ая правильность классификации, 92,6% чувствительность, 82,4% специфичность метода.
Заключение. Было продемонстрировано, что разделение пациентов с УКН на группы в зависимости от состояния памяти по результатам УНТ, дополненное результатами МРТ-морфометрии церебральных структур, может стать чувствительным и специфичным инструментом для определения категории пациентов с высоким риском БА. Нейропсихологический профиль с дефектом запоминания, атрофические изменения ПОМТ и правого хвостатого ядра предложены в качестве биомаркеров неблагоприятного прогноза. Дальнейшие динамические исследования позволят уточнить информативность предложенных биомаркеров неблагоприятного прогноза, а также детализировать закономерности развития нейродегенеративного процесса.

Background. Despite a high prevalence of mild cognitive impairment (MCI), there are no accepted algorithms of differentiating the syndrome and the prognosis evaluation of later cognitive decline at this time.
Objective. To identify biomarkers of poor prognosis in the various MCI types by optimizing neuropsychological examination in combination with MRI morphometry of brain structures.
Patients and methods. We examined 45 patients (9 men, 36 women, mean age 72 ± 6.7 years) with MCI according to the modified Petersen’s criteria and the DSM-5 criteria. All patients underwent the MMSE scale, the Detailed Neuropsychological Testing (DNT), which included a Ten Words Test (TWT), a “Double Test” (DT), a visual acuity test, a high-field magnetic resonance imaging (MRI) of the brain with morphometry of cerebral structures (FreeSurfer, FSL).
Results. According to the MMSE score, MCI were found in 26 (58%) patients. During the DNT, depending on the state of memory, 14 participants of the study identified a non-amnestic type of MCI (na-MCI), 15 - an amnestic variant with impaired reproduction (ar-MCI), and 16 people - an amnestic type with a primary memory defect (apm-MCI). Volume changes of the anterior corpus callosum segment (CCA) were significantly associated with the Immediate Recall after 4th reading and the Delayed Recall in the general MCI group (rho = 0.58; 0.58; p <0.05) and the apm-MCI group (rho = 0.6; 0.56; p <0.05). Kruskal-Wallis Test showed that there were significant group differences in the volumes of the CCA, right caudate nucleus, left cerebellar hemisphere cortex, posterior corpus callosum segment and left thalamus. At the same time, the first three structures were combined into a set of informative features for differentiating the type of MCI based on the results of Forward stepwise Discriminant Analysis with a 77.3% accurate classification rate (Wilks's Lambda: 0.35962; approx. F (6.78) = 8.678, p <0.001). ROC-analysis established the threshold values ​​of the CCA volumes of ≤0.05% and the right caudate nucleus volumes of ≤0.23% (81.25% sensitivity in both cases; 62.1% and 60.7% specificity; AUC 0.787 and 0.767; 95% CI 0.639-0.865 and 0.615-0.881; OR 7.1 and 6.7 (95% CI 1.6-30.6 and 1.6-29), associated with a memory defect in persons with MCI, while the ORs are 7.1 and 6.7 (95% CI 1.6-30.6 and 1.6-29), respectively. When both cerebral structures were included in the logit model, 88.6% classification accuracy, 92.6% sensitivity, and 82.4% specificity of the method were achieved.
Conclusion. It has been demonstrated that classifying patients into the various types of MCI based on the data of memory function reflected by the DNT and supplemented with MRI morphometry of the brain areas may be used as a sensitive and specific instrument for determining the category of patients with a high risk of Alzheimer’s disease. A neuropsychological profile with a defect in primary memory, atrophic changes in anterior segment of the corpus callosum and the right caudate nucleus have been proposed as biomarkers of poor prognosis. Further longitudinal studies are necessary to clarify the proposed biomarkers of poor prognosis information and to detail the mechanisms of the neurodegenerative process.

Сокращения:
АВ - амнестический тип умеренных когнитивных нарушений с дефектом воспроизведением
АЗ - амнестический тип умеренных когнитивных нарушений с дефектом первичного запоминания
БА - болезнь Альцгеймера
ГМ - головной мозг
ДИ - доверительный интервал
ДТ - “двойной” тест Мучника Л.С. и Смирнова В.М.
ИКП - индекс кратковременной памяти
КН - когнитивные нарушения
КП - корректурная проба
МТ - мозолистое тело
НА - неамнестический вариант умеренных когнитивных нарушений
НВ1 - непосредственное воспроизведение после 1-ого предъявления
НВ4 - непосредственное воспроизведение после 4-ого предъявления
НП - непосредственная память
НФК - нейрофибриллярные клубки
ОВ - отсроченное воспроизведение
ОП - оперативная память
ОШ - отношение шансов
ПОМТ - передний отдел мозолистого тела
Пс - пропускная способность зрительно-моторной системы
ТДС - тест запоминания 10 слов или “тест 10 слов” Лурия А.Р.
УНТ - углубленное нейропсихологическое тестирование
УКН - умеренные когнитивные нарушения
ХЦИ - хроническая церебральная ишемия
ЦВЗ - цереброваскулярные заболевания
ЦНС - центральная нервная система
ABC - Atlas Based Classification, классификация на основе атласов
AUC - area under ROC-curve, площадь под характеристической кривой
DSM-5 - Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, Руководство по диагностике и статистическому учету психических заболеваний 5-го пересмотра
ROC (curve) - receiver-operator characteristics (curve), характеристическая кривая, отражающая зависимость количества верно классифицированных положительных объектов от количества неверно классифицированных отрицательных объектов

Умеренные когнитивные нарушения (УКН) представляют собой снижение одной или нескольких когнитивных функций по сравнению с преморбидным уровнем, выходящее за рамки возрастной нормы, но не лишающее больного независимости и самостоятельности в повседневной жизни [1, 2].
Наиболее часто УКН классифицируют на моно- и полифункциональный варианты, а также на амнестический и неамнестический подтипы [3]. Данное разделение не отражаетгетерогенности мнестических нарушений, которые могут быть представлены дефектом первичного запоминания, что высоко специфично для болезни Альцгеймера (БА), или недостаточностью воспроизведения, что чаще встречается при хронической церебральной ишемии (ХЦИ), поражении базальных ганглиев (болезнь Паркинсона, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Гентингтона), расстройствах тревожно-депрессивного ряда [4, 5]. Кроме того, в прогностическом аспекте УКН с дефектом запоминания склонны к быстрой конверсии в деменцию альцгеймеровского типа. Напротив, при недостаточности воспроизведения общее состояние когнитивной сферы длительное время способно оставаться на прежнем уровне. Недостатки вышеизложенной классификации УКН во многом нивелируются в систематизации УКН Левиным О.С., включающей в амнестический тип УКН только лиц с нарушением запоминания и выделяющей дизрегуляторный тип УКН с нарушениями памяти вторичного характера [6, 7]. В данной статье группы пациентов с УКН именуются собственно по состоянию памяти (неамнестический тип, амнестические типы с дефектом запоминания или воспроизведения) для акцентирования внимания на характере амнестического синдрома.
В настоящее время отмечается рост регистрации случаев как нейродегенеративных и цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ), так и их сочетания [8, 9]. Широкая распространенность УКН (от 6,7% среди лиц 60–64 лет до 25,2% для возрастной группы 80–84 лет [3]) и высокая вероятность их конверсии в деменцию (в течение года у 8-15% пациентов с УКН [10]) определяют актуальность разработки методов своевременного выявления КН и определения биомаркеров неблагоприятного прогноза. Появление возможности патогенетической терапии БА, наиболее эффективной на ранних этапах заболевания, например, препаратом адуканумаб, повышает значимость дифференцированного подхода к терапии когнитивных расстройств уже на стадии УКН.
На сегодняшний день отсутствуют общепризнанные алгоритмы дифференциации пациентов как в рамках УКН в целом, так и внутри амнестического синдрома. Применяемые в широкой практике нейропсихологические тесты обладают неодинаковой информативностью у пациентов с различными вариантами УКН [2]. Чувствительные и специфичные лабораторные и инструментальные предикторы прогрессирования КН находятся на стадии изучения.

Цель нашей работы - выявление биомаркеров неблагоприятного прогноза при различных типах УКН за счет оптимизации нейропсихологического обследования в комплексе с МРТ-морфометрией структур головного мозга.

Пациенты и методы. В исследование были включены 45 пациентов, 9 мужчин и 36 женщин, в возрасте от 57 до 83 лет (средний возраст 72±6,7 года).
Критерии включения: возраст старше 55 лет; наличие УКН согласно модифицированным критериям Петерсена [11], диагностическим критериям Руководства по диагностике и статистическому учету психических заболеваний 5-го пересмотра (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, DSM-5 [12]); наличие ХЦИ, подтвержденной данными нейровизуализации; подписанное информированное согласие об участии в исследовании.
Критерии невключения: перенесенное ранее острое нарушение мозгового кровообращения, структурные изменения головного мозга, способные исказить результаты постпроцессинговой обработки данных магнитно-резонансной томографии (МРТ); нарушения функций доминантной руки и речи, затрудняющие выполнение заданий углубленного нейропсихологического тестирования (УНТ); наличие заболеваний, способных повлиять на результаты нейропсихологического тестирования; наличие противопоказаний к выполнению МРТ.
Нейропсихологическое тестирование включало Краткую шкалу оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE) [13] и методики детальной оценки состояния отдельных когнитивных функций (УНТ). В рамках УНТ проведены “двойной тест” (ДТ) Мучника Л.С. и Смирнова В.М. [14] и тест запоминания 10 слов (или “тест 10 слов” Лурия А.Р., ТДС) [15], характеризующие состояние мнестической сферы, корректурная проба в адаптации Генкина А.А. и соавт. (вариант с кольцами Ландольта) [16], оценивающая уровень внимания. Для межсубъектного анализа оценивались показатели непосредственного воспроизведения после 1-ого и 4-ого предъявления (НВ1 и НВ4), отсроченного воспроизведения (ОВ), отношения оперативной памяти к непосредственной памяти (ОП/НП), индекса кратковременной памяти (ИКП), пропускной способности зрительно-моторной системы (Пс).
Сканирование головного мозга (ГМ) выполнялось на МР-томографе Philips Achieva c магнитной индукцией 3 Тесла в режимах Т1, Т2, FLAIR без контрастного усиления с визуальной оценкой выявленных изменений. Последовательность T1 3D высокого разрешения с толщиной среза 1 мм была выполнена для постпроцессинговой обработки МРТ-изображений, состоявшей из нескольких этапов [17]:
1. Волюметрическая сегментация и определение объемов белого вещества, коры, базальных ганглиев, ликворосодержащих пространств при помощи программных пакетов FreeSurfer (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/) и FSL (http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki). Сегментация мозолистого тела (МТ) осуществлялась FreeSurfer с автоматической маркировкой пяти его отделов [18] (рисунок 1). Контроль качества результатов автоматической сегментации и мануальная коррекция при необходимости проводились в специализированной графической среде 3D Slicer (http://www.slicer.org).
2. Автоматическое вычисление объема внутричерепного пространства на основании методики ABC (от англ. Atlas Based Classification, классификация на основе атласов; http://www.nitrc.org/projects/abc).
3. Расчет относительных (нормализованных) объемов церебральных структур, выраженных в процентах от внутричерепного пространства.
Статистическую обработку данных проводили при помощи программ Statistica 11.0 и MedCalc 15.8. Полученные данные представлены для дискретных переменных в виде медианы и межквартильного интервала, Ме (25%; 75%), для непрерывных переменных в ряде случаев также приведено среднее значение±стандартное отклонение, M±σ. Проверка на нормальность распределения проводилась при помощи теста Колмогорова-Смирнова. Принятые уровни ошибки первого рода α=0,05 (если не указано иначе). При проведении корреляционного анализа применялся коэффициент Спирмена, rho.
Проверка значимости различий между группами, выделенными по результатам УНТ, проводилась при помощи теста Краскела-Уоллиса и дискриминантного анализа. Затем результаты УНТ были приняты за эталон для дифференциации типа УКН. Выявление межгрупповых различий по морфометрическим данным внутри синдрома УКН проводилось в 2 этапа. На 1-ом этапе выделены наиболее информативные признаки при одномерном дисперсионном анализе с использованием непараметрического теста Краскела-Уоллиса. На 2-ом этапе использован метод линейного дискриминантного анализа (с пошаговым включением переменных - “Forward stepwise” и последовательным исключением переменных - “Backward stepwise”) для выявления оптимального комплекса морфометрических признаков, позволяющего достичь высокого качества разделения групп. Также на 2-ом этапе статистического анализа методом бинарной логистической регрессии (логит-регрессии) были построены предсказательные модели развития УКН АЗ типа для наиболее информативных морфометрических показателей.
Определение пороговых значений переменных выполнено с помощью ROC-анализа с вычислением чувствительности и специфичности. Также рассчитано отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ) наступления события.
Протокол исследования был одобрен Комитетом по этике Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой Российской академии наук (ИМЧ РАН).

Оценка по шкале MMSE во всей группе в среднем составила 27 (27; 29) баллов. При этом 25-27 баллов, что интерпретируется как наличие УКН, набрали лишь 26 (58%) пациентов, а результаты 19 (42%) участников исследования соответствовали нормальным показателям теста.
По результатам УНТ все обследованные пациенты имели УКН со следующим распределением нейропсихологических профилей: полифункциональный неамнестический тип у 14 (31%) человек, полифункциональный амнестический - у 31 (69%) пациента.
По алгоритму, представленному на рисунке 2, в зависимости от состояния памяти участники исследования были разделены на следующие группы: неамнестический вариант (НА) - 14 (31%) человек, амнестический тип с нарушенным воспроизведением (АВ) - 15 (33%) лиц, амнестический тип с дефектом первичного запоминания (АЗ) - 16 (36%) человек. По классификации Левина О.С. пациенты АВ группы предъявляют дизрегуляторный тип УКН, АЗ группы - собственно амнестический тип УКН.
Демографическая, нейропсихологическая и морфометрическая характеристики обследованных групп представлена в таблицах 1, 2, рисунке 3.
Таблица 1. Демографические и нейропсихологические характеристики пациентов с УКН.
НВ1/4, непосредственное воспроизведение после 1-ого/4-ого прочтения; ОВ, отсроченное воспроизведение, ОП/НП, отношение показателей оперативной памяти к непосредственной памяти, Пс, пропускная способность зрительно-моторной системы.
Таблица 2. Объемы церебральных структур пациентов с различными типами УКН, Ме (25%; 75%).
Результаты УНТ не зависели от возраста пациентов, за исключением взаимосвязи c отсроченным воспроизведением в ТДС (rho=-0,34; p<0,05). Отмечено уменьшение в зависимости от возраста объемов коры левого и правого полушарий (rho=-0,38 и rho=-0,43 соответственно; p<0,05) и расширение ликворосодержащих пространств (rho=0,54 и rho=0,46 для левого и правого бокового желудочка; p<0,05).

Установлено наличие взаимосвязей между рядом морфометрических показателей и результатами УНТ в общей группе пациентов и при УКН АЗ типа (таблица 3).
Таблица 3. Взаимосвязи между результатами УНТ и морфометрическими признаками пациентов в объединенной группе пациентов с УКН (n=45) и у пациентов с АЗ типом УКН (n=16).
КП, корректурная проба; ДТ, “двойной тест”; ТДС, тест 10 слов, Пс, пропускная способность зрительно-моторной системы; ОП/НП, отношение показателей оперативной памяти к непосредственной памяти; ИКП, индекс индекс кратковременной памяти; НВ4, непосредственное воспроизведение после 4-ого прочтения; ОВ, отсроченное воспроизведение.
Анализ значимости различий параметров УНТ между тремя группами при помощи теста Краскела-Уоллиса и дискриминантного анализа подтвердил статистическую значимость разделения пациентов с УКН по использованному в исследовании алгоритму (р<0,039 и р<0,0001 соответственно).
При одномерном анализе данных в исследованных группах были выявлены значимые межгрупповые различия по пяти морфометрическим показателям из 41: правое хвостатое ядро, левый таламус, кора левой гемисферы мозжечка, задний и передний отделы МТ (ПОМТ) (рисунок 3).
Линейный дискриминантный анализ с пошаговым включением переменных сократил список значимых для определения групповой принадлежности параметров, в том числе удовлетворяющих условию нормальности распределения согласно тесту Колмогорова-Смирнова, до трех (таблица 4).
Таблица 4. Линейный дискриминантный анализ: структуры ГМ, чьи объемы ассоциируются с УКН (Wilks’s Lambda: 0,35962; прибл. F(6,78) = 8,678, p < 0,001).
Качество классификации оценено по графику распределения выборок в пространстве дискриминантных функций (рисунок 4), данным классификационной матрицы (таблица 5) и матрицы межгрупповых расстояний Махаланобиса.
Таблица 5. Классификационная матрица для признаков, определенных при пошаговом дискриминантном анализе “Forward stepwise” (см. таблицу 4).
Все 3 сравниваемые группы статистически значимо различаются в пространстве дискриминантных функций (р<0,01). В соответствии с расстоянием Махалонобиса (усл. ед.) наиболее выраженно отличимы друг от друга группы НА и АЗ (7,1 усл. ед.), затем НА и АВ (3,5 усл. ед.), затем АВ и АЗ (2,7 усл. ед.).
Дискриминантный анализ с пошаговым исключением из списка информативных признаков сокращает их количество до одного. Принятие объемов ПОМТ за основу дифференциации УКН обеспечивает 60%-ный уровень ее правильности.
Рассматривая АЗ тип УКН в качестве биомаркера неблагоприятного прогноза, методом бинарной логит-регрессии была оценена ассоциация дефекта запоминания с объемами ряда структур ГМ у лиц с УКН. При включении в математическую модель объемов только ПОМТ достигнуто 73,3% правильности классификации, при учете объемов только правого хвостатого ядра - 70,5%. При включении в математическую модель обеих церебральных структур отмечена 88,6%-ая правильность классификации, 92,6% чувствительность, 82,4% специфичность метода.
В ходе ROC-анализа определены пороговые значения признаков, ассоциированных с развитием УКН АЗ типа, вычислены отношения шансов (ОШ) и доверительного интервала (ДИ) наступления события (рисунок 5).

Для уточнения специфичности атрофических изменений структур ГМ у пациентов трех выделенных групп был проведен корреляционный анализ между их объемами и показателями общей атрофии ГМ (таблица 6).
Таблица 6. Взаимосвязь между показателями, характеризующими общую атрофию ГМ, и объемами сегментов МТ у лиц с различными типами УКН.
С объемами коры левой гемисферы мозжечка, правого хвостатого ядра и левого таламуса статистически значимой связи с уровнем общей атрофии ГМ не выявлено.

В клинической практике в качестве методики скрининговой диагностики КН часто используется шкала MMSE. Недостатком данной психометрической шкалы является отсутствие в ней проб на управляющие функции, отражающие деятельность передних отделов головного мозга [4]. Результаты нашего исследования подтвердили полученные ранее данные о низкой чувствительности MMSE для выявления УКН [4, 19, 20], подчеркнув целесообразность проведения УНТ.
Поскольку нозологический спектр недементных когнитивных нарушений преимущественно представлен ЦВЗ и БА [4], нейропсихологическое обследование пациента с УКН должно оценивать состояние ключевых когнитивных доменов, страдающих при указанных патологических состояниях.
Нарушения мнестической функции являются наиболее распространенным видом когнитивных расстройств, поэтому требуют детального исследования, позволяющего как дифференцировать их генез между ЦВЗ и БА, так и верифицировать нарушения памяти на ранних этапах заболевания. В целом, большинство тестов, измеряющих вербальную кратковременную память, показывают высокую точность (выше 0,7) в предсказании конверсии УКН в БА [21]. ТДС и ДТ исследуют составляющие кратковременной памяти: объем непосредственной памяти (НП) отражает способность к кратковременному запоминанию информации (первичному запоминанию, нарушение которого высоко специфично для БА), объем оперативной памяти (ОП) является продуктом активного внимания, мышления и мотивации, отражая возможности извлечения информации из памяти [14]. Методика проведения ДТ предполагает вовлечение арифметического счета, что делает полученные показатели менее специфичными для оценки функции памяти. Тем не менее, отношение ОП/НП, рассчитываемое по результатам ДТ, наиболее полно характеризует способности извлечения информации из памяти (то есть процесса воспроизведения, который чаще всего нарушен при ХЦИ). Показатель ИКП дает суммарную количественную характеристику кратковременной памяти. Доминантным тестом для оценки мнестических способностей в нашем исследовании был выбран ТДС, поскольку он подразумевает запоминание абстрагированной информации, почти не затрагивая мышление.
ЦВЗ часто вызывают КН лобного характера с дефектом управляющих функции, прежде всего внимания. Корректурная проба позволяет оценить уровень внимания, рассчитывая показатель пропускной способности зрительно-моторной системы (Пс) с учетом общего времени выполнения задания (в секундах) и количества допущенных ошибок [16].
В нашем исследовании было применено деление пациентов на 3 группы в зависимости от состояния памяти. Данная степень детализации позволяет выделить категорию лиц с высоко специфичным для БА дефектом первичного запоминания (АЗ тип УКН), отсекая случаи “ложноположительного” амнестического синдрома при нарушении воспроизведения (АВ тип УКН). При этом пациенты указанных групп различаются не только по нейропсихологическому профилю, но и по данным МРТ-морфометрии.
Таким образом, УНТ с акцентом на состоянии памяти позволяет повысить информативность обследования пациента с УКН, существенно не повышая его ресурсоемкость.
Атрофические изменения вещества ГМ, выявленные с помощью морфометрических МРТ-методик, были описаны как у пациентов с БА, так и при УКН иного генеза [22]. Однако уменьшение объема мозговой паренхимы с расширением ликворосодержащих пространств является неспецифическим процессом, наблюдаемым в условиях нормального старения. При этом уровень общей атрофии ГМ коррелирует с возрастом обследованных лиц как по литературным [23], так и по нашим данным. Для выявления характеристик УКН более информативными представляются морфометрические показатели, отражающие уровень регионарной атрофии.
Дегенерация белого вещества описывается как одно из самых ранних изменений мозга при БА, предшествующих формированию амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков [24, 25]. В частности, предполагается ранняя уязвимость медиальных отделов височных долей и предклинья, трактов белого вещества в своде, поясной извилине и МТ [26].
 Из комплекса значимых для дифференциации УКН морфометрических признаков особого внимания заслуживает МТ, особенно его передние отделы. МТ является самой крупной структурой белого вещества ГМ, осуществляющей межполушарное взаимодействие. Elahi S с соавт. расценивают выраженное уплощение МТ как предиктор развития БА у пациентов с УКН [27]. В мета-анализе результатов 23 исследований, включавших 603 пациентов с БА, 146 с УКН и 638 здоровых субъектов, оценивалась взаимосвязь атрофии различных отделов МТ со степенью когнитивного дефицита [28]. В сравнении с группой контроля при УКН атрофические изменения были зафиксированы только в передней части МТ, а при БА - как в переднем, так и в заднем его отделах. По мнению авторов, выявленные закономерности позволяют рассматривать атрофию ПОМТ в качестве биомаркера потенциального развития деменции альцгеймеровского типа при УКН. Mangalore S с соавт. сообщают о соответствии формы МТ конкретным фенотипам деменции, описывая преобладание атрофии задних его отделов (валика) при БА и задней корковой атрофии [29].
Гетерогенность атрофических изменений МТ, наблюдаемая при первичном нейродегенеративном процессе, может быть объяснена структурной неоднородностью МТ [30, 31]. Тонкие, преимущественно немиелинизированные волокна сконцентрированы в колене и валике МТ, а миелинизированные волокна бόльшего диаметра составляют, в основном, задние отделы средней части корпуса МТ. Согласно теории о двойном механизме атрофии МТ при БА наиболее рано отмечаются изменения ПОМТ (при разрушении миелина в волокнах, поздно-миелинизированных в пределах онтогенеза), на поздних стадиях заболевания присоединяется атрофия задних отделов МТ (по механизму Валлеровской дегенерации в рано-миелинизированных волокнах) [27].
Выявленные в нашем исследовании корреляции между показателями ТДС и ДТ и объемами различных участков МТ (таблица 3) подтверждают важнейшую роль данной структуры ГМ в реализации памяти. Наличие связей между объемом ПОМТ (в меньшей степени, других отделов МТ) и показателями общей атрофии ГМ (как серого, так и белого вещества) у пациентов с НА вариантом УКН (таблица 6) свидетельствует о неспецифическом атрофическом процессе в ЦНС, имеющем место при ХЦИ. По-видимому, атрофия сегментов МТ у пациентов с УКН АВ типа развивается независимо от общей атрофии головного мозга, поскольку статистически значимая связь обнаружена только между объемами средне-заднего отдела МТ и белого вещества правого полушария, но не с другими морфометрическими признаками. У пациентов с АЗ типом УКН атрофия ПОМТ ассоциируется только с атрофией белого вещества ГМ (таблица 6). При этом у данной группы пациентов наблюдается высокая степень корреляции объемов белого вещества головного мозга, а также ПОМТ с результатами ТДС и ДТ (таблица 3), что подчеркивает значимость морфофункционального благополучия белого вещества для осуществления процессов памяти.
Значимое уменьшение объема ПОМТ в группе лиц с УКН типа АЗ в сравнении с другими вариантами УКН, соответствующее представлениям о двойном механизме атрофии МТ при БА, в совокупности с наличием специфического когнитивного дефекта по данным ТДС и ДТ позволяет отнести данную группу пациентов к группе риска развития деменции альцгеймеровского типа.
Следует отметить, что использование изолированной оценки объема ПОМТ для уточнения варианта УКН при пошаговом дискриминантном анализе с последующим исключением информативных переменных привела к значительному снижению качества разделения групп (с 77,3% правильности классификации при учете комплекса трех признаков до 60%). Это говорит о необходимости интегративной оценки морфометрических параметров во избежание значимых ошибок в идентификации варианта УКН.
По данным систематического обзора методов сегментации МТ, опубликованного в 2018 году, отсутствие единой методики сегментации МТ затрудняет сопоставление морфометрических данных различных исследователей [32]. Значимая вариабельность нормальной морфологии МТ также является ограничивающим фактором для применения морфометрии его отделов в качестве предиктора дальнейшего когнитивного снижения без учета объемов иных структур ГМ.
Развитие КН также ассоциировано с атрофическими изменениями серого вещества головного мозга. Сообщается об ассоциации атрофии таламуса и хвостатого ядра с КН при БА. В частности, статистически значимые связи выявлены между объемом правого таламуса, оцененным методом многопозиционной тензорной морфометрии, и эпизодической памятью, обучением, семантической обработкой [33]. Значимые ассоциации или ассоциации на уровне тенденции были идентифицированы между двусторонними изменениями хвостатого ядра и эпизодической памятью, семантической обработкой [33]. Атрофия хвостатых ядер и скорлупы, не связанная с общей церебральной атрофией, у пациентов с БА нарастала по мере прогрессирования когнитивного дефекта [34]. Анализ текстуры МРТ-изображений головного мозга пациентов с БА, амнестическими УКН и группы контроля с нормальным старением, обнаружил значимые различия в ряде текстурных показателей таламусов [35].
Таким образом, соответствие атрофических изменений церебральных структур клинической классификации синдрома УКН подтверждает высокую точность использованного алгоритма дифференциации УКН по состоянию памяти и является проявлением нозологической гетерогенности КН.

Основным преимуществом нашего исследования является использование комплексного анализа нейропсихологических показателей и результатов МРТ-морфометрии, что позволило определить взаимосвязь атрофических изменений различных структур головного мозга с вариантами когнитивных нарушений. Лимитирующими моментами являлись небольшая группа обследованных пациентов со значительным преобладанием женщин, отсутствие группы здорового контроля, сопоставимой по половозрастной структуре, и динамического наблюдения. Тем не менее, обобщая полученные результаты и ранее опубликованные данные, можно сделать следующие выводы.
1. Углубленное нейропсихологическое тестирование с включением шкал оценки памяти и внимания позволяет значительно повысить выявляемость КН на ранних этапах, в то время как скрининговая шкала MMSE обладает недостаточной чувствительностью для выявления додементных КН.
2. Углубленное нейропсихологическое тестирование позволяет определять подтип амнестического синдрома и выявлять пациентов, предрасположенных к развитию деменции альцгеймеровского типа, что повышает возможность своевременного начала патогенетической терапии.
3. Комплексное применение нейропсихологических методик и МРТ-морфометрии значительно повышает информативность неинвазивного обследования больных с УКН. Наиболее высокое качество дифференциации УКН и прогнозирования риска развития БА достигается при интегративном анализе данных морфометрии переднего отдела мозолистого тела и правого хвостатого ядра.

Заключение.
Разработка и внедрение в клиническую практику патогенетических препаратов, способных на ранних стадиях изменять течение болезни Альцгеймера, требуют своевременного выявления пациентов с высоким риском развития деменции альцгеймеровского типа. Наше пилотное исследование продемонстрировало, что разделение пациентов с УКН на группы в зависимости от состояния памяти по результатам УНТ, дополненное результатами МРТ-морфометрии церебральных структур, может стать чувствительным и специфичным инструментом для определения данной категории больных.
Расширение группы наблюдения, набор контрольной группы здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту, и динамический многолетний мониторинг позволят уточнить информативность предложенных по результатам исследования биомаркеров неблагоприятного прогноза, а также детализировать механизм развития нейродегенеративного процесса.

Подписи к рисункам:
Рисунок 1. МРТ-картина срединного сагиттального среза головного мозга пациента с НА типом УКН (Т1-взвешенное изображение) в графической среде 3D Slicer с автоматическим сегментированием МТ FreeSurfer. Цифрами обозначены сегменты МТ: 1 - передний, 2 - средне-передний, 3 - центральный, 4 - средне-задний, 5 - задний.
Рисунок 2. Блок-схема определения типа УКН по результатам УНТ.
ТДС, тест 10 слов; ДТ, “двойной тест”; ОП/НП, отношение показателей оперативной памяти к непосредственной памяти; Пс = пропускная способность зрительно-моторной системы.
Рисунок 3. Морфометрические показатели, значимо различающиеся между группами пациентов с УКН в тесте Краскела-Уоллиса.
Рисунок 4. Классификация пациентов по трем типами УКН при учете объемов переднего отдела мозолистого тела, коры левой гемисферы мозжечка и правого хвостатого ядра.
Рисунок 5. ROC-кривые для объёмов ПОМТ и правого хвостатого ядра, разделяющие участников с дефектом запоминания (УКН АЗ типа) (n=16) и пациентов с другими типами УКН (n=29).

Л И Т Е Р А Т У Р А / R E F E R E N C E S
1.                 Захаров ВВ. Умеренные когнитивные нарушения как мультидисциплинарная проблема. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2010;2(2):5-10. [Zakharov VV. Moderate cognitive disorders as a multidisciplinary problem. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2010;2(2):5-10. (In Russ.)]. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2010-77.
2.                 Емелин АЮ. Возможности диагностики и лечения когнитивных нарушений на недементных стадиях. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(5):78–83. [Emelin AYu. The possibilities of diagnosing and treating cognitive impairment at non-dementia stages. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2020;12(5):78-83. (In Russ.)]. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2020-5-78-83.
3.                 Petersen RC, Lopez O, Armstrong MJ, Getchius TSD, Ganguli M, Gloss D, Gronseth GS, Marson D, Pringsheim T, Day GS, Sager M, Stevens J, Rae-Grant A. Practice guideline update summary: Mild cognitive impairment: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2018 Jan 16;90(3):126-135. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000004826.
4.                 Захаров ВВ. Нервно-психические нарушения: диагностические тесты - М. : МЕДпресс-информ, 2018. - 320 с. [Zakharov VV. Neuropsychiatric disorders: diagnostic tests - M. : MEDpress-inform, 2018. - 320 p. (In Russ.)].
5.                 Левин ОС, Голубева ЛВ. Гетерогенность умеренного когнитивного расстройства: диагностические и терапевтические аспекты. Консилиум. 2006;8(2):106-10. [Levin OS, Golubeva LV. Heterogeneity of mild cognitive impairment: diagnostic and therapeutic aspects. Consilium. 2006;8(2):106–10. (In Russ.)].
6.                 Левин ОС. Преддементные нейрокогнитивные нарушения у пожилых. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2019;119(9-2):10-17. [Levin OS. Predementia neurocognitive impairment in the elderly. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2019;119(9-2):10-17. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17116/jnevro201911909210.
7.                 Васенина ЕЕ, Гуторова ДА., Смирнова ИМ. Додементные когнитивные расстройства: современные подходы к терминологии, диагностике и лечению. Фарматека. 2018;14:8-16. [Vasenina EE, Gutorova DA, Smirnova IM. Diagnosis cognitive disorders: modern approaches for terminology and treatment. Pharmateka. 2018;14:8-16. (In Russ.)]. https://doi.org/10.1865/pharmateka 2018.14.8-16.
8.                 Литвиненко ИВ, Красаков ИВ, Бисага ГН, Скулябин ДИ, Полтавский ИД. Современная концепция патогенеза нейродегенеративных заболеваний и стратегия терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017;117(6-2):3-10. [Litvinenko IV, Krasakov IV, Bisaga GN, Skulyabin ID, Poltavsky ID. Modern conception of the pathogenesis of neurodegenerative diseases and therapeutic strategy. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2017;117(6-2):3-10. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17116/jnevro2017117623-10.
9.                 Парфенов ВА. Сосудистые когнитивные нарушения и хроническая ишемия головного мозга (дисциркуляторная энцефалопатия). Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2019;11(3S):61-67. [Parfenov VA. Vascular cognitive impairment and chronic cerebral ischemia (dyscirculatory encephalopathy). Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2019;11(3S):61-67. (In Russ.)]. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2019-3S-61-67.
10.              Petersen RC. Mild Cognitive Impairment. Continuum (Minneap Minn). 2016 Apr;22(2 Dementia):404-18. https://doi.org/10.1212/CON.0000000000000313.
11.              Petersen RC. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J Intern Med. 2004 Sep;256(3):183-94. https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2004.01388.x.
12.              American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, fifth edition. Washington, DC: American Psychiatric Publishing, 2013.
13.              Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. "Mini-mental state". A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res. 1975 Nov;12(3):189-98. https://doi.org/10.1016/0022-3956(75)90026-6.
14.              Мучник ЛС, Смирнов ВМ. «Двойной» тест для исследования кратковременной памяти. Психологический эксперимент в неврологической и психиатрической клинике : сборник научных трудов НИПНИ им. В. М. Бехтерева. 1969;46:283-294.
15.              Лурия АР. Альманах психологических тестов. - М., 1995, с.92-94.
16.              Генкин АА, Медведев ВИ, Шек МП. Некоторые принципы построения корректурных таблиц для определения скорости переработки информации. Вопросы психологии. 1963;1:104-107.
17.              Магонов ЕП, Прахова ЛН, Ильвес АГ, Катаева ГВ, Трофимова ТН. Автоматическая сегментация МРТ-изображений головного мозга: методы и программное обеспечение. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2014;6(3):73-77. [Magonov EP, Prakhova LN, Ilves AG, Kataeva GV, Trofimova TN. Automatic segmentation of brain MRI images: methods and software. HIV Infection and Immunosuppressive Disorders. 2014;6(3):73-77. (In Russ.)]. https://doi.org/10.22328/2077-9828-2014-6-3-73-77.
18.              Fischl B, Salat DH, Busa E, Albert M, Dieterich M, Haselgrove C, van der Kouwe A, Killiany R, Kennedy D, Klaveness S, Montillo A, Makris N, Rosen B, Dale AM. Whole brain segmentation: automated labeling of neuroanatomical structures in the human brain. Neuron. 2002 Jan 31;33(3):341-55. https://doi.org/10.1016/s0896-6273(02)00569-x.
19.              Hoops S, Nazem S, Siderowf AD, Duda JE, Xie SX, Stern MB, Weintraub D. Validity of the MoCA and MMSE in the detection of MCI and dementia in Parkinson disease. Neurology. 2009 Nov 24;73(21):1738-45. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3181c34b47.
20.              Гуторова ДА, Васенина ЕЕ, Левин ОС. Скрининг когнитивных нарушений у лиц пожилого и старческого возраста с помощью шкалы 3-КТ. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2016;116(6-2):35-40. [Gutorova DA, Vasenina EE, Levin OS. Screening of cognitive impairment in the old and old-old population with the 3-CT scale. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2016;116(6-2):35-40. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17116/jnevro20161166235-40.
21.              Belleville S, Fouquet C, Hudon C, Zomahoun HTV, Croteau J; Consortium for the Early Identification of Alzheimer’s disease-Quebec. Neuropsychological Measures that Predict Progression from Mild Cognitive Impairment to Alzheimer's type dementia in Older Adults: a Systematic Review and Meta-Analysis. Neuropsychol Rev. 2017 Dec;27(4):328-353. https://doi.org/10.1007/s11065-017-9361-5.
22.              Radanovic M, Pereira FR, Stella F, Aprahamian I, Ferreira LK, Forlenza OV, Busatto GF. White matter abnormalities associated with Alzheimer's disease and mild cognitive impairment: a critical review of MRI studies. Expert Rev Neurother. 2013 May;13(5):483-93. https://doi.org/10.1586/ern.13.45. PMID: 23621306.
23.              Pirttilä T, Järvenpää R, Laippala P, Frey H. Brain atrophy on computerized axial tomography scans: interaction of age, diabetes and general morbidity. Gerontology. 1992;38(5):285-91. https://doi.org/10.1159/000213342.
24.              Butt AM, De La Rocha IC, Rivera A. Oligodendroglial Cells in Alzheimer’s Disease. Adv Exp Med Biol. 2019;1175:325-333. https://doi.org/10.1007/978-981-13-9913-8_12.
25.              Mito R, Raffelt D, Dhollander T, Vaughan DN, Tournier JD, Salvado O, Brodtmann A, Rowe CC, Villemagne VL, Connelly A. Fibre-specific white matter reductions in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Brain. 2018 Mar 1;141(3):888-902. https://doi.org/10.1093/brain/awx355.
26.              Mak E, Gabel S, Mirette H, Su L, Williams GB, Waldman A, Wells K, Ritchie K, Ritchie C, O'Brien J. Structural neuroimaging in preclinical dementia: From microstructural deficits and grey matter atrophy to macroscale connectomic changes. Ageing Res Rev. 2017 May;35:250-264. https://doi.org/10.1016/j.arr.2016.10.001.
27.              Elahi S, Bachman AH, Lee SH, Sidtis JJ, Ardekani BA; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Corpus callosum atrophy rate in mild cognitive impairment and prodromal Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2015;45(3):921-31. https://doi.org/10.3233/JAD-142631.
28.              Wang XD, Ren M, Zhu MW, Gao WP, Zhang J, Shen H, Lin ZG, Feng HL, Zhao CJ, Gao K. Corpus callosum atrophy associated with the degree of cognitive decline in patients with Alzheimer's dementia or mild cognitive impairment: a meta-analysis of the region of interest structural imaging studies. J Psychiatr Res. 2015 Apr;63:10-9. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2015.02.005.
29.              Mangalore S, Mukku SSR, Vankayalapati S, Sivakumar PT, Varghese M. Shape Profile of Corpus Callosum As a Signature to Phenotype Different Dementia. J Neurosci Rural Pract. 2021 Jan;12(1):185-192. https://doi.org/10.1055/s-0040-1716805.
30.              Aboitiz F, Scheibel AB, Fisher RS, Zaidel E. Fiber composition of the human corpus callosum. Brain Res. 1992 Dec 11;598(1-2):143-53. https://doi.org/10.1016/0006-8993(92)90178-c.
31.              Hofer S, Frahm J. Topography of the human corpus callosum revisited-comprehensive fiber tractography using diffusion tensor magnetic resonance imaging. Neuroimage. 2006 Sep;32(3):989-94. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2006.05.044.
32.              Cover GS, Herrera WG, Bento MP, Appenzeller S, Rittner L. Computational methods for corpus callosum segmentation on MRI: A systematic literature review. Comput Methods Programs Biomed. 2018 Feb;154:25-35. https://doi.org/10.1016/j.cmpb.2017.10.025.
33.              Tuokkola T, Karrasch M, Koikkalainen J, Parkkola R, Lötjönen J, Löyttyniemi E, Hurme S, Rinne JO. Association between Deep Gray Matter Changes and Neurocognitive Function in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease: A Tensor-Based Morphometric MRI Study. Dement Geriatr Cogn Disord. 2019;48(1-2):68-78. https://doi.org/10.1159/000502476.
34.              Cho H, Kim JH, Kim C, Ye BS, Kim HJ, Yoon CW, Noh Y, Kim GH, Kim YJ, Kim JH, Kim CH, Kang SJ, Chin J, Kim ST, Lee KH, Na DL, Seong JK, Seo SW. Shape changes of the basal ganglia and thalamus in Alzheimer's disease: a three-year longitudinal study. J Alzheimers Dis. 2014;40(2):285-95. https://doi.org/10.3233/JAD-132072.
35.              de Oliveira MS, Balthazar ML, D'Abreu A, Yasuda CL, Damasceno BP, Cendes F, Castellano G. MR imaging texture analysis of the corpus callosum and thalamus in amnestic mild cognitive impairment and mild Alzheimer disease. AJNR Am J Neuroradiol. 2011 Jan;32(1):60-6. https://doi.org/10.3174/ajnr.A2232.