Два клинических случая LBSL: диагностические трудности и возможные терапевтические подходы

Лейкоэнцефалопатия с поражением ствола мозга и спинного мозга и повышением уровня лактата (LBSL) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, впервые описанное Marjo van der Knaap в 2003 году.[1] В настоящее время в литературе представлено менее 200 клинических случаев LBSL. Заболевание обусловлено мутациями гена DARS2, кодирующего митохондриальную аспартил-тРНК-синтетазу. Снижение активности митохондриальной аспартил-тРНК-синтетазы приводит к невключению остатка аспарагиновой кислоты в структуру митохондриальных белков, нарушению окислительно-восстановительных процессов в клетке и активации механизмов гистотоксической гипоксии.[2]

Магнитно-резонансная томография (МРТ) при LBSL имеет характерные особенности, позволяющие заподозрить диагноз ещё до генетического исследования.[3] Заболевание проявляется медленно прогрессирующими пирамидными расстройствами, атаксией и снижением проприоцепции.[4] Специфическая терапия LBSL в настоящее время не разработана.[5] Исходя из патогенеза, лечение может включать применение антиоксидантов и антигипоксантов.

Мы наблюдали двух пациентов с поздним дебютом LBSL, у которых, несмотря на характерную МРТ-картину, первоначально был установлен диагноз рассеянного склероза (РС). После уточнения диагноза пациенты получали производные янтарной кислоты с хорошим клиническим эффектом.

СЛУЧАЙ 1

31-летняя женщина была госпитализирована в нашу клинику с жалобами на шаткость походки, эпизодическое онемение и жжение в ногах. В неврологическом статусе: патологические рефлексы на руках и стопах, мышечная утомляемость, гипестезия в правой голени, отсутствие вибрационной чувствительности в ногах, интенционный тремор, атаксия в пробе Ромберга.

В возрасте 30 лет появились боли в правом бедре, затем прогрессирующая слабость и онемение в ногах, неустойчивость походки и несистемное головокружение. МРТ выявила симметричные множественные очаги в головном и спинном мозге без накопления контраста. Пациентке был поставлен диагноз рассеянного склероза. Пульс-терапия метилпреднизолоном и внутривенные иммуноглобулины оказались неэффективны. Было заподозрено LBSL, при обследовании выявлена гетерозиготная мутация гена DARS2.

Учитывая, что одним из ключевых компонентов патогенеза LBSL является снижение активности митохондриальной аспартил-тРНК-синтетазы и недостаточность митохондриальных белков, приводящая к нарушению окислительно-восстановительных процессов в клетке, пациентке была назначена терапия производным янтарной кислоты — этилметилгидроксипиридина сукцинатом (EMHS) 1000 мг внутривенно ежедневно в течение 15 дней.

После терапии EMHS уменьшились онемение и жжение в ногах, снизился интенционный тремор и неустойчивость в пробе Ромберга. После выписки пациентка продолжила поддерживающую терапию EMHS внутрь в дозе 750 мг в сутки. Курсы инфузионной терапии повторялись каждые 6 месяцев. Через год неврологический статус и МРТ-картина оставались стабильными.

СЛУЧАЙ 2

27-летняя женщина обратилась с жалобами на неустойчивость походки и слабость в правой ноге, прогрессировавшие в течение двух лет. По месту жительства по результатам МРТ был установлен диагноз рассеянного склероза. Терапия метилпреднизолоном была неэффективна.

Повторное МРТ выявило продольно протяжённое дорсолатеральное поражение спинного мозга почти на всём протяжении. Генетическое исследование выявило гетерозиготные мутации гена DARS2 (мутация, затрагивающая сплайсинг-сайт CS0722183 c.492 + 2T > C и мутация CX072638 c.228-20_21delTTinsC). Был установлен диагноз LBSL.

Пациентка получала аналогичную терапию EMHS. Отмечено уменьшение атаксии и увеличение силы в ногах. Через год по данным МРТ и неврологического обследования состояние оставалось стабильным.

ОБСУЖДЕНИЕ

Представленные случаи демонстрируют трудности диагностики LBSL. Это связано с редкостью заболевания и недостаточной осведомлённостью радиологов и неврологов.

В условиях отсутствия препаратов с доказанной эффективностью необходимо воздействовать на ключевые звенья патогенеза. Известно, что большинство пациентов являются составными гетерозиготными носителями мутаций DARS2, при этом одна из мутаций почти всегда затрагивает сплайсинг-сайт во втором интроне выше третьего экзона, вследствие чего экзон 3 не включается в транспортную РНК, что может приводить к сдвигу рамки считывания, преждевременному прекращению синтеза белка или образованию нефункционального белка. Однако мутации данного сплайсинг-сайта вызывают лишь частичное нарушение трансляции: часть мутированной тРНК всё же синтезирует полноценный белок, что приводит к замедлению энергетических процессов, но не к их полной остановке.[4]

EMHS использовался нами как патогенетическое средство с антиоксидантным и мембранотропным действием. Молекула 3-гидроксипиридина снижает глутаматную эксайтотоксичность, модулирует рецепторные и ферментные системы мембран, восстанавливает нейромедиаторный баланс. EMHS подавляет процессы перекисного окисления липидов, нейтрализует свободные радикалы, снижает патологически повышенный уровень NO, повышает активность антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы) и не оказывает прооксидантного действия. Наличие сукцината в структуре препарата обеспечивает окисление дыхательной цепи в условиях гипоксии, усиливает аэробный гликолиз, уменьшает угнетение цикла Кребса, повышает уровень АТФ и креатинфосфата и активирует митохондриальные энергетические функции.[6]

В обоих случаях отмечено уменьшение мозжечковых, сенсорных и пирамидных нарушений, что может быть связано с усилением ферментной активности, включением сукцината в дыхательную цепь, активацией энергетического обмена и подавлением свободнорадикальных процессов в клетках головного и спинного мозга при гистотоксической гипоксии.

Наши наблюдения позволяют предположить перспективность препаратов с подобным механизмом действия, однако необходимы контролируемые исследования.

Согласие пациентов

Авторы подтверждают получение информированного согласия пациентов на публикацию клинических данных и изображений. Пациенты осведомлены о мерах анонимизации, однако полная анонимность не может быть гарантирована.

Финансовая поддержка

Отсутствует.

Конфликт интересов

Конфликт интересов отсутствует.

ЛИТЕРАТУРА

1. Van der Knaap MS, Van der Voorn P, Barkhof F, Van Coster R, Krageloh-Mann I, Feigenbaum A. A new leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and high lactate. Ann Neurol. 2003;53:252–8. doi: 10.1002/ana.10456. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
2. Scheper GC, Van der Klok T, Van Andel RJ, Van Berkel CG, Sissler M, Smet J, et al. Mitochondrial aspartyl-tRNA synthetase deficiency causes leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation. Nat Genet. 2007;39:534–9. doi: 10.1038/ng2013. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
3. Van Berge L, Hamilton EM, Linnankivi T. Leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation: Clinical and genetic characterization and target for therapy. Brain. 2014;137:1019–29. doi: 10.1093/brain/awu026. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
4. Kassem H, Wafaie A, Abdelfattah S. Leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation (LBSL): Assessment of the involved white matter tracts by MRI. Eur J Radiol. 2014;83:191–6. doi: 10.1016/j.ejrad.2013.09.023. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
5. Yelam A. Leucoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation: A novel mutation in the DARS2 gene. BMJ Case Rep. 2019;12:292–6. doi: 10.1136/bcr-2018-227755. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
6. Voronina TA. Mexidol: Spectrum of pharmacological effects. J Neurol Neurosurg. 2012;12:86–90. [PubMed] [Google Scholar]

Источник оригинальной публикации: Ann Indian Acad Neurol. 2019;23(6):825–826. doi: 10.4103/aian.AIAN_430_19.