שני מקרים קליניים של LBSL: קשיי אבחון וגישות טיפוליות אפשריות

לויקואנצפלופתיה עם מעורבות של גזע המוח וחוט השדרה ועלייה ברמת לקטט (LBSL) היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית נדירה, שתוארה לראשונה על ידי Marjo van der Knaap בשנת 2003.[1] נכון להיום תוארו בספרות פחות מ-200 מקרים קליניים של LBSL. המחלה נגרמת ממוטציות בגן DARS2 המקודד לאספרטיל-tRNA סינתתאז מיטוכונדריאלי. ירידה בפעילות האנזים גורמת לאי הכללת שייר אספרטט במבנה החלבונים המיטוכונדריאליים, להפרעה בתהליכי חמצון-חיזור בתא ולהפעלה של מנגנוני היפוקסיה היסטוטוקסית.[2]

ממצאי הדמיית MRI ב-LBSL אופייניים מאוד ומאפשרים לחשוד באבחנה עוד לפני בדיקה גנטית.[3] המחלה מאופיינת בהפרעות פירמידליות מתקדמות באיטיות, אטקסיה וירידה בתחושה פרופריוצפטיבית.[4] אין כיום טיפול ספציפי מוכח ל-LBSL.[5] בהתאם לפתוגנזה, הטיפול עשוי לכלול שימוש בנוגדי חמצון ובתרופות אנטי-היפוקסיות.

אנו צפינו בשני חולים עם הופעה מאוחרת של LBSL, אשר למרות ממצאי ה-MRI האופייניים אובחנו בתחילה בטעות כטרשת נפוצה (MS). לאחר קביעת האבחנה הנכונה טופלו החולים בנגזרות של חומצה סוקצינית עם השפעה קלינית טובה.

מקרה 1

אישה בת 31 אושפזה במרפאתנו עקב הליכה לא יציבה, נימול ותחושת צריבה לסירוגין ברגליים. בבדיקה נוירולוגית: סימנים פתולוגיים בגפיים העליונות ובכפות הרגליים, עייפות שרירים, היפואסתזיה בשוק ימין, היעדר תחושת רטט ברגליים, רעד אינטנציונלי ואטקסיה במבחן רומברג.

בגיל 30 הופיעו כאבים בירך ימין ובהמשך חולשה מתקדמת ונימול ברגליים, חוסר יציבות בהליכה וסחרחורת לא מערכתית. MRI הדגים נגעים סימטריים רב-מוקדיים במוח ובחוט השדרה ללא האדרה. נקבעה אבחנה של טרשת נפוצה. טיפול במתילפרדניזולון (MP) ובאימונוגלובולינים תוך-ורידיים (IVIg) היה ללא השפעה. הועלה חשד ל-LBSL ובבדיקה התגלתה מוטציה הטרוזיגוטית בגן DARS2.

בהינתן העובדה שאחד המרכיבים המרכזיים בפתוגנזה של LBSL הוא ירידה בפעילות האספרטיל-tRNA סינתתאז המיטוכונדריאלי ואי-ספיקה בתפקוד החלבונים המיטוכונדריאליים, אשר מובילים להפרעה בתהליכי חמצון-חיזור בתאים, טופלה החולה בנגזרת של חומצה סוקצינית — Ethylmethylhydroxypyridine Succinate (EMHS) במשך 15 ימים, במינון 1000 מ״ג תוך-ורידי (IV) מדי יום.

לאחר טיפול EMHS חלה נסיגה בנימול ובתחושת הצריבה ברגליים. רעד אינטנציונלי וחוסר יציבות במבחן רומברג פחתו. החולה המשיכה טיפול תחזוקתי פומי ב-EMHS במינון יומי של 750 מ״ג לאחר השחרור מהאשפוז. היא קיבלה את אותם קורסי עירוי של EMHS אחת ל-6 חודשים. מצב נוירולוגי ותמונת MRI בביקורת לאחר שנה היו יציבים.

מקרה 2

אישה בת 27 הופנתה למרפאתנו עקב הליכה לא יציבה וחולשה ברגל ימין, שהופיעו והתפתחו במשך שנתיים. MRI מוח בוצע במקום מגוריה והוביל לאבחנה של טרשת נפוצה. טיפול ב-MP ניתן ללא השפעה.

בדיקת MRI הדגימה נגע דורזו-לטראלי נרחב לאורך כמעט כל חוט השדרה. בבדיקה גנטית זוהתה מוטציה הטרוזיגוטית בגן DARS2 (מוטציה הפוגעת באתר הספלייסינג CS0722183 c.492 + 2T > C ומוטציה CX072638 c.228-20_21delTTinsC). אובחנה LBSL.

כמו במקרה הקליני הקודם, החולה טופלה באותו משטר טיפולי EMHS עם התוצאות הבאות: ירידה באטקסיה ועלייה בכוח ברגליים. מצבה נותר יציב לפי נתוני MRI ובדיקה נוירולוגית בביקורת לאחר שנה של טיפול.

דיון

המקרים הקליניים הללו מדגימים את הקושי באבחון LBSL. הדבר קשור לנדירות המחלה ולחוסר מודעות בקרב רדיולוגים ונוירולוגים.

בהתחשב בהיעדר תרופות בעלות יעילות מוכחת, יש צורך למצוא דרכים להשפיע על המרכיבים הפתוגנטיים המרכזיים של LBSL. ידוע כי רוב המטופלים במחלה זו הם נשאים הטרוזיגוטיים מורכבים של מוטציות DARS2, ואחת המוטציות כמעט תמיד פוגעת באתר הספלייסינג באינטרון 2, מעל אקסון 3, כך שאקסון 3 אינו נכלל ב-RNA המועבר, מה שעלול לגרום לשינוי מסגרת הקריאה, להפסקה מוקדמת של סינתזת החלבון או להיעדר חלבון פונקציונלי. עם זאת, מוטציות באתר הספלייסינג באינטרון 2 ב-LBSL גורמות להפרעה חלקית בלבד בתרגום, וחלבון פונקציונלי בגודל מלא מסונתז מחלק מה-tRNA המוטנטי, מה שמוביל להאטה בתהליכי האנרגיה בתא אך לא לעצירה מוחלטת שלהם.[4]

השתמשנו ב-EMHS כסוכן טיפולי פתוגנטי בעל השפעה נוגדת חמצון וממברנוטרופית. מולקולת 3-הידרוקסיפירידין מפחיתה אקסייטוטוקסיות של גלוטמט, מווסתת את תפקוד הקולטנים והאנזימים הקשורים לממברנה ומשקמת את איזון הנוירוטרנסמיטרים. EMHS משפיע על תהליכי רדיקלים חופשיים (מעכב פרוקסידציה של ליפידים, מגיב עם רדיקלים ראשוניים ורדיקלי הידרוקסיל של פפטידים, מפחית רמה מוגברת של NO במוח במצבים פתולוגיים), ובמקביל מגביר את פעילות אנזימי נוגדי החמצון (כולל סופראוקסיד דיסמוטאז וגלוטתיון פרוקסידאז) וללא השפעה פרו-אוקסידנטית. נוכחות סוקצינט במבנה EMHS, המסוגל להתחמצן בשרשרת הנשימה בתנאי היפוקסיה, מובילה להגברת הפעלה מפצה של גליקוליזה אירובית, להפחתת הדיכוי של תהליכי חמצון במעגל קרבס, וכך לעלייה בתכולת ATP וקריאטין פוספט ולהפעלת פונקציות סינתזת האנרגיה של המיטוכונדריה.[6]

בשני המקרים נצפתה השפעה חיובית בהפחתת הפרעות צרבלריות, תחושתיות ופירמידליות, אשר עשויה לנבוע מעלייה בפעילות התפקודית של אנזימים, שילוב סוקצינט כסובסטרט בשרשרת הנשימה והפעלת מטבוליזם אנרגטי, וכן עיכוב תהליכי רדיקלים חופשיים בתאי המוח וחוט השדרה בתנאי היפוקסיה היסטוטוקסית.

תצפיותינו עשויות להעיד כי שימוש בתרופות עם מנגנון הפעולה המתואר לעיל עשוי להיות מבטיח בקבוצת חולים זו, אך יש צורך במחקרים מבוקרים נוספים.

הצהרת הסכמת מטופלים

המחברים מאשרים כי התקבלו טפסי הסכמה מתאימים מהמטופלים. בטופס נתנו המטופלים את הסכמתם לכך שהתמונות והמידע הקליני שלהם ידווחו בכתב העת. המטופלים מבינים ששמותיהם וראשי התיבות שלהם לא יפורסמו וייעשה מאמץ להסתיר את זהותם, אך לא ניתן להבטיח אנונימיות מלאה.

תמיכה כספית וחסות

אין.

ניגוד עניינים

אין ניגוד עניינים.

ספרות

1. 1.Van der Knaap MS, Van der Voorn P, Barkhof F, Van Coster R, Krageloh-Mann I, Feigenbaum A. A new leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and high lactate. Ann Neurol. 2003;53:252–8. doi: 10.1002/ana.10456. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
2. 2.Scheper GC, Van der Klok T, Van Andel RJ, Van Berkel CG, Sissler M, Smet J, et al. Mitochondrial aspartyl-tRNA synthetase deficiency causes leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation. Nat Genet. 2007;39:534–9. doi: 10.1038/ng2013. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
3. 3.Van Berge L, Hamilton EM, Linnankivi T. Leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation: Clinical and genetic characterization and target for therapy. Brain. 2014;137:1019–29. doi: 10.1093/brain/awu026. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
4. 4.Kassem H, Wafaie A, Abdelfattah S. Leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation (LBSL): Assessment of the involved white matter tracts by MRI. Eur J Radiol. 2014;83:191–6. doi: 10.1016/j.ejrad.2013.09.023. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
5. 5.Yelam A. Leucoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation: A novel mutation in the DARS2 gene. BMJ Case Rep. 2019;12:292–6. doi: 10.1136/bcr-2018-227755. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
6. 6.Voronina TA. Mexidol: Spectrum of pharmacological effects. J Neurol Neurosurg. 2012;12:86–90. [PubMed] [Google Scholar]

מקור הפרסום המקורי: Ann Indian Acad Neurol. 2019;23(6):825–826. doi: 10.4103/aian.AIAN_430_19.