Made on
Tilda
בדיקת MSDA (Multiple Sclerosis Disease Activity Test) היא בדיקת סרום רב־חלבונית שבה נמדדים במקביל 18 סמנים ביולוגיים חלבוניים. על בסיס השילוב ביניהם, אלגוריתם של למידת מכונה מחשב מדד כמותי של פעילות הטרשת הנפוצה.
המטרה העיקרית של הבדיקה היא לספק מידע אובייקטיבי נוסף על פעילות המחלה בין ביקורים קליניים ובדיקות MRI. MSDA אינה מחליפה הערכה נוירולוגית או MRI ואינה משמשת לאבחון עצמאי של טרשת נפוצה.
טרשת נפוצה אינה תהליך ביולוגי יחיד. בו־זמנית יכולים להתקיים אקטיבציה חיסונית פריפרית, neuroinflammation, פגיעה במיאלין, פגיעה באקסונים ותגובה גליאלית.
לכן סמן ביולוגי אחד אינו יכול לתאר באותה מידה את כל היבטי המחלה. על העיקרון הזה מבוססת MSDA: במקום מולקולה אחת, הבדיקה מנתחת שילוב של כמה חלבונים.
מציג את ההשלכות המבניות של המחלה: נגעים חדשים, האדרה עם חומר ניגוד, פגיעה בחוט השדרה ושינויים אנטומיים נוספים.
משקף פגיעה נוירואקסונלית, אך אינו ספציפי לטרשת נפוצה.
משלבת 18 חלבוני סרום במודל רב־ממדי שפותח כדי להעריך את הסבירות לפעילות המחלה.
MSDA פותחה על ידי Octave Bioscience. הבדיקה מתבצעת בסרום. נמדדות במקביל רמות של 18 חלבונים הקשורים להיבטים שונים של הביולוגיה של טרשת נפוצה.
הערכים אינם פשוט מתחברים זה לזה. הם מעובדים באמצעות אלגוריתם ייעודי שמפיק:
ציון מספרי מ-1.0 עד 10.0, המחולק לקטגוריות נמוכה, בינונית וגבוהה.
הם מייצגים ארבע קבוצות של תהליכים: immunomodulation, neuroinflammation, myelin biology ו-neuroaxonal integrity.
מדידת החלבונים נעשית בשיטת proximity extension assay (PEA), שפותחה למדידה בו־זמנית וברגישות גבוהה של חלבונים רבים בנפח קטן של סרום.
נלקחת דגימת סרום למדידת 18 סמנים חלבוניים.
נקבעים הריכוזים של כל אחד ממרכיבי הפאנל.
הערכים מעובדים באמצעות מודל רב־שכבתי של למידת מכונה (stacked classifier).
מתקבלים מדד פעילות כולל וארבעה Disease Pathway Scores.
מתאימה להסתברות הנמוכה ביותר לפעילות מוקדית משמעותית ב-MRI במודל הוולידציה.
קשורה להסתברות גבוהה יותר לשינויים דלקתיים פעילים בהשוואה לקטגוריה הנמוכה.
קשורה להסתברות הגבוהה ביותר לפעילות מוקדית משמעותית בוולידציה הקלינית.
בוולידציה הקלינית, ציון בינוני או גבוה נקשר לעלייה של כ-4.49 ביחס הסיכויים לנוכחות לפחות נגע אחד עם האדרת גדוליניום לעומת קטגוריה נמוכה.
ציון גבוה נקשר לעלייה של כ-20.99 ביחס הסיכויים לשני נגעים או יותר עם האדרת גדוליניום בהשוואה לקטגוריות הנמוכה והבינונית יחד.
אלה יחסי סיכויים סטטיסטיים מהקוהורטה שנחקרה, ולא תחזית אישית למספר הנגעים שבהכרח יהיו אצל מטופל מסוים.
שילוב חלבונים הקשורים לוויסות התגובה החיסונית הפריפרית.
קבוצת אותות הקשורים לתהליכים דלקתיים במערכת העצבים המרכזית.
שילוב מדדים הקשורים למיאלין ולפגיעה בו.
קבוצת חלבונים הקשורים למצב של נוירונים, אקסונים ורקמת עצב.
נכון יותר לראות בפאנל לא 18 בדיקות נפרדות, אלא מערך של משתני קלט למודל רב־ממדי אחד. עבור רבים מהחלבונים לא הוגדרה פרשנות קלינית עצמאית.
| חלבון | שם מלא | הקשר ביולוגי |
|---|---|---|
| APLP1 | Amyloid beta precursor-like protein 1 | חלבון נוירונלי הקשור לתפקוד סינפסות ותאי עצב. |
| CCL20 | C-C motif chemokine ligand 20 | משתתף בגיוס ובנדידה של תאי חיסון. |
| CD6 | Cluster of differentiation 6 | מולקולת פני שטח של תאי T המשתתפת באקטיבציה ובאינטראקציה בין־תאית. |
| CDCP1 | CUB domain-containing protein 1 | משתתף בהיצמדות ובאיתות תאי; נכלל במודלים רב־ממדיים של פעילות טרשת נפוצה. |
| CNTN2 | Contactin-2 | מולקולת היצמדות תאית המתבטאת במערכת העצבים וקשורה לאקסונים ולמיאלין. |
| CXCL13 | C-X-C motif chemokine ligand 13 | בעל תפקיד חשוב בנדידת תאי B ובפעילות החיסון ההומורלי. |
| CXCL9 | C-X-C motif chemokine ligand 9 | קשור לאקטיבציה חיסונית תלויה ב-interferon ולנדידת תאי T. |
| FLRT2 | Fibronectin leucine-rich transmembrane protein 2 | משתתף בהיצמדות תאית, באיתות ובהתפתחות מערכת העצבים. |
| GFAP | Glial fibrillary acidic protein | חלבון מבני של אסטרוציטים; נחקר גם כסמן עצמאי של אקטיבציה אסטרוגליאלית. |
| IL-12B | Interleukin-12 subunit beta | מקודד את תת־היחידה p40 המשותפת ל-IL-12 ול-IL-23 ומשתתף בוויסות חיסוני. |
| MOG | Myelin oligodendrocyte glycoprotein | חלבון על פני השטח החיצוניים של מיאלין ב-CNS. מדידת ריכוז MOG ב-MSDA אינה בדיקת נוגדנים ל-MOG ואינה משמשת לאבחון MOGAD. |
| NfL | Neurofilament light chain | סמן ביולוגי נחקר היטב של פגיעה נוירואקסונלית; אינו ספציפי לטרשת נפוצה. |
| OPG | Osteoprotegerin | חלבון ממשפחת קולטני TNF המשתתף בוויסות חיסוני, ביולוגיה וסקולרית ומטבוליזם של עצם. |
| OPN | Osteopontin | חלבון אימונורגולטורי הקשור לתהליכים דלקתיים ולאקטיבציה חיסונית. |
| PRTG | Protogenin | מולקולה המשתתפת בהתפתחות ובהתמיינות של תאים במערכת העצבים. |
| SERPINA9 | Serpin family A member 9 | חלבון המתבטא, בין היתר, בתאי B של germinal centers. |
| TNFRSF10A | TRAIL receptor 1 / TNF receptor superfamily member 10A | קולטן המשתתף באיתות הקשור לאפופטוזיס ובוויסות תאי. |
| TNFSF13B | B-cell activating factor BAFF / TNF superfamily member 13B | אחד הגורמים המרכזיים בהישרדות ובהבשלה של תאי B. |
פורסמו כמה סוגים של מחקרים: איתור חלבונים מועמדים, ולידציה אנליטית, ולידציה קלינית, מחקרים של קשר לתוצאים שונים והערכת השימוש בפרקטיקה קלינית אמיתית.
בקוהורטות מחקריות נבדקו יותר מ-1,400 חלבונים וזוהו שילובים הקשורים לפעילות קלינית ורדיולוגית של טרשת נפוצה.
נבדקו דיוק, שחזוריות, יציבות דגימות ועמידות השיטה לגורמים אנליטיים.
מתוך 21 מועמדים, 18 עמדו בקריטריונים להכללה באלגוריתם הסופי.
האלגוריתם נבדק מול פעילות עם האדרת גדוליניום, נגעי T2 חדשים או גדלים ומול הערכה משולבת של מחלה פעילה לעומת יציבה.
בוולידציה הקלינית נותחו 614 דגימות סרום. חלק מהן שימשו לבניית האלגוריתם, וקבוצת בדיקה נפרדת שימשה להערכת הביצועים.
זה היה אחד ממדדי הייחוס המרכזיים ששימשו לבניית מדד הפעילות הכולל.
מדד MSDA היה קשור סטטיסטית גם להופעת נגעי T2 חדשים או גדלים.
המודל הרב־חלבוני נקשר להערכה משולבת קלינית־רדיולוגית של פעילות המחלה.
בוולידציה הקלינית, המודל המבוסס על כמה חלבונים פעל טוב יותר ממודל המבוסס רק על neurofilament light chain.
מחקר נוסף מ-2024 על 630 דגימות הראה גם הוא שמודלים פרוטאומיים רב־ממדיים תיארו כמה מדדים קליניים ורדיולוגיים של פעילות טוב יותר מחלבונים בודדים.
זו שאלה נפרדת. קשר ל-MRI אינו אומר בהכרח שהשימוש בבדיקה משפר תוצאים ארוכי טווח. לכן חשובים גם מחקרים על utility קליני בעולם האמיתי.
במחקר מ-2025, 20 רופאים מ-14 מרפאות בחנו החלטות שהתקבלו לפני ואחרי קבלת תוצאות MSDA.
לאחר קבלת תוצאת הבדיקה, ההחלטה הקלינית השתנתה ב-19.4% מנקודות הזמן שנבדקו.
הרופאים ציינו שהתוצאה השפיעה על קבלת ההחלטה ב-59.8% מהמקרים כאשר הייתה בדיקה אחת, וב-69.2% כאשר היו כמה בדיקות עוקבות.
| שיטה | מה היא בעיקר מראה | יתרון מרכזי | מגבלה מרכזית |
|---|---|---|---|
| MRI | פעילות מוקדית, מיקום הנגעים ושינויים מבניים | השיטה האובייקטיבית המרכזית לניטור טרשת נפוצה | מתבצעת באופן תקופתי ואינה משקפת את כל התהליכים הביולוגיים |
| Neurofilament light chain (NfL) | פגיעה נוירואקסונלית | סמן דם כמותי יחיד שנוח למדידה סדרתית | אינו ספציפי לטרשת נפוצה ואינו מראה את סיבת הפגיעה |
| Glial fibrillary acidic protein (GFAP) | אקטיבציה אסטרוגליאלית | מעניין במיוחד במחקר של PIRA וביולוגיה פרוגרסיבית | עדיין אינו כלי שגרתי אוניברסלי לקבלת החלטות |
| MSDA | פרופיל רב־ממדי הקשור בעיקר לפעילות דלקתית | משקלל בו־זמנית 18 מדדים חלבוניים | בדיקה מסחרית ייעודית; אינה מחליפה MRI ועדיין יש לה בסיס ראיות עצמאי מוגבל יותר |
מדידות סדרתיות של MSDA יכולות להשלים הערכה קלינית ו-MRI במעקב אחר התגובה לטיפול.
הבדיקה עשויה להיות שימושית כאשר התמונה הקלינית אינה נותנת תשובה ברורה עד כמה המחלה באמת יציבה.
בדיקת דם שניתנת לחזרה יכולה להוסיף נקודת זמן נוספת למעקב, אך אינה מוכיחה שאפשר לוותר על MRI או לבצע אותו הרבה פחות.
MSDA יכולה להיות מרכיב אחד במערכת הנתונים הכוללת, אך לא סיבה עצמאית להסלמה או להפחתת עוצמת DMT.
דווקא מצבים כאלה עשויים להיות מעניינים במיוחד, אך דורשים פרשנות זהירה מאוד.
מתי בוצע ה-MRI, באיזה פרוטוקול, האם היו אירועים קליניים, זיהומים או מחלות אחרות.
תוצאה גבוהה אחת ועלייה עקבית בכמה בדיקות אינן אותו דבר.
אי־התאמה בין תוצאות היא סיבה להעריך שוב את המטופל, ולא הוראה מוכנה להחליף טיפול.
כיום אין המלצה בינלאומית אוניברסלית על מרווח חובה לביצוע MSDA. המרווח צריך להיקבע לפי השאלה הקלינית.
היצרן מציין שמטופלים רבים בארצות הברית חוזרים על הבדיקה בערך כל 3–6 חודשים. הדבר משקף את השימוש בבדיקה בפרקטיקה האמריקאית, אך אינו סטנדרט בינלאומי לניהול טרשת נפוצה.
אפשר לשקול בדיקה חוזרת לאחר שעבר פרק זמן מספיק להשפעה הצפויה של הטיפול.
התדירות צריכה להיקבע לפי השאלה האם תוצאה חדשה באמת תשנה את המעקב או הטיפול.
בדיקה נוספת עשויה להיות שימושית כאשר הקליניקה, MRI והתגובה הצפויה לטיפול אינם תואמים.
חשוב לקרוא את שם הבדיקה באופן מילולי: Disease Activity. הוולידציה הקלינית המרכזית שלה נבנתה סביב סמנים של פעילות דלקתית חדשה, ובעיקר נגעים עם האדרת גדוליניום ב-MRI.
למרות שחלבונים מסוימים בפאנל, למשל NfL ו-GFAP, קשורים גם לנזק ארוך טווח ולהתקדמות, אין לפרש את מדד MSDA עצמו כמדד שעבר ולידציה ל-PIRA או למעבר ל-SPMS.
MSDA היא בדיקת מעבדה מסחרית הזמינה בארצות הברית. היא מתבצעת במעבדה הקלינית של Octave Bioscience, המאושרת לפי CLIA, מוסמכת CAP ומאושרת על ידי תוכנית המעבדות של מדינת ניו יורק.
עד 2025, הבדיקה הייתה זמינה בכל 50 המדינות. לאחר הזמנה על ידי רופא, ניתן לבצע לקיחת דם, בין היתר, באמצעות הרשת הרחבה של Quest Diagnostics.
העלות הסופית למטופל תלויה בכיסוי הביטוחי ובתנאים האישיים.
תשתית ההזמנה המתוארת על ידי היצרן ממוקדת בעיקר בארצות הברית. MSDA אינה בדיקת מעבדה סטנדרטית במעקב שגרתי אחר טרשת נפוצה בישראל.
אם לבדיקה יש משמעות קלינית, יש לברר באופן פרטני את אפשרות לקיחת הדגימה והמשלוח הבינלאומי שלה.
הבדיקה פותחה למטופלים עם טרשת נפוצה ואינה מחליפה את קריטריוני McDonald.
MSDA אינה מראה היכן נמצא הנגע ואינה מעריכה חוט שדרה, קורטקס, אטרופיה או מורפולוגיה של נגעים.
תוצאה נמוכה אינה שוללת הצטברות הדרגתית של נכות ללא התקפים.
אין אלגוריתם שעבר ולידציה בנוסח: “ב-MSDA כזה יש לתת DMT מסוים”.
תדירות החזרה נקבעת לפי השאלה הקלינית, ולא לפי לוח זמנים בינלאומי מחייב.
חשובים במיוחד מחקרים פרוספקטיביים שיבדקו האם השימוש ב-MSDA משפר תוצאים קליניים ארוכי טווח.
צריך להבין עד כמה הבדיקות ניתנות להשוואה, האם יש מגמה לאורך זמן, והאם קיימים הסברים חלופיים.
בדיקת מעבדה אינה צריכה לבטל פעילות קלינית או רדיולוגית אמינה.
סמן ביולוגי יכול להוסיף טיעונים בעד או נגד שינוי האסטרטגיה, אך ההחלטה צריכה להביא בחשבון יעילות, בטיחות והיסטוריית טיפול קודמת.
במצב כזה אין להסתפק במדד של פעילות דלקתית. צריך להעריך גם PIRA, חוט שדרה, דינמיקה תפקודית וביולוגיה פרוגרסיבית של המחלה.