Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при рассеянном склерозе: предварительные клинические результаты апробации метода

Авторы: Полушин А.Ю.^1,2, Залялов Ю.Р.¹, Гавриленко А.Н.^1,2, Цынченко А.А.¹, Лопатина Е.И.¹, Скиба Я.Б.^1,2, Эстрина М.А.^1,2, Бабенко Е.В.^1,2, Готовчиков А.А.¹, Прахова Л.Н.³, Ильвес А.Г.³, Тотолян Н.А.¹, Кулагин А.Д.^1,2, Скоромец А.А.¹

¹ ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
² НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой, Санкт-Петербург, Россия
³ Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН, Санкт-Петербург, Россия

Резюме

Введение. В 2018–2020 гг. в Российской Федерации (РФ) проводилось исследование эффективности и безопасности высокодозной иммуносупрессивной терапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВИСТ-АТГСК) при рассеянном склерозе (РС).

Цель исследования — анализ предварительных данных по эффективности и безопасности ВИСТ-АТГСК у пациентов с РС, участвовавших в программе клинической апробации метода.

Материал и методы. В одноцентровое наблюдательное исследование, проводившееся в ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, включен 21 пациент. У 10 пациентов (47,6%) балл по Expanded Disability Status Scale (EDSS) составлял от 1,0 до 4,0, у 10 — от 4,5 до 6,0; 1 пациент с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ППРС) имел 6,5 балла. В рамках апробируемого терапевтического протокола применен режим кондиционирования — циклофосфамид (200 мг/кг) в сочетании с ритуксимабом (1000 мг/м²). До ВИСТ-АТГСК и через 12 мес. проводилась неврологическая оценка (EDSS, SNRS, T25-FW, 9-HPT, PASAT, MoCA, HADS) и МРТ головного мозга. Также подробно проанализированы ранние и отдаленные осложнения ВИСТ-АТГСК у исследуемой группы пациентов.

Результаты. Через 1 год после ВИСТ-АТГСК улучшение и значительное улучшение отмечено у 10 пациентов (47,6%), стабилизация — у 8 (38,1%), ухудшение — у 3 (14,3%). Меньший эффект наблюдался у пациентов с выраженностью спастики более 3 баллов по шкале Эшворта. По данным МРТ у 18 пациентов (85,7%) через 1 год наблюдалась стабилизация РС с отсутствием активности болезни, что соответствовало критериям NEDA. Отдаленные осложнения включали аутоиммунный тиреоидит (n = 1) и аменорею у двух пациенток старше 38 лет. Летальных исходов за период наблюдения не зарегистрировано.

Заключение. ВИСТ-АТГСК является эффективным методом лечения пациентов с рассеянным склерозом. Результаты апробации метода ВИСТ-АТГСК демонстрируют его безопасность и эффективность в краткосрочной перспективе. Результаты работы могут быть использованы для обоснования расширения возможностей оказания помощи пациентам с РС в Российской Федерации.

Ключевые слова: клиническая апробация, высокодозная иммуносупрессивная терапия, рассеянный склероз, гемопоэтические стволовые клетки, трансплантация, иммунотерапия, циклофосфамид, ритуксимаб, эффективность, осложнения

Для цитирования: Полушин А.Ю., Залялов Ю.Р., Гавриленко А.Н., Цынченко А.А., Лопатина Е.И., Скиба Я.Б., Эстрина М.А., Бабенко Е.В., Готовчиков А.А., Прахова Л.Н., Ильвес А.Г., Тотолян Н.А., Кулагин А.Д., Скоромец А.А. Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при рассеянном склерозе: предварительные клинические результаты апробации метода. Российский неврологический журнал. 2022;27(5):25–35. DOI: 10.30629/2658-7947-2022-27-5-25-35

Для корреспонденции: Полушин Алексей Юрьевич — e-mail: alexpolushin@yandex.ru

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование выполнено без финансовой поддержки.

Информация об авторах

Полушин А.Ю., https://orcid.org/0000-0001-8699-2482
Залялов Ю.Р., https://orcid.org/0000-0002-3881-4486
Гавриленко А.Н., e-mail: gavrilenko_a_n@mail.ru
Цынченко А.А., https://orcid.org/0000-0002-0015-4777
Лопатина Е.И., https://orcid.org/0000-0003-6715-1213
Скиба Я.Б., https://orcid.org/0000-0003-1955-1032
Эстрина М.А., e-mail: estrina.ma@mail.ru
Бабенко Е.В., e-mail: ele2133@yandex.ru
Готовчиков А.А., https://orcid.org/0000-0002-8567-6442
Прахова Л.Н., https://orcid.org/0000-0002-4776-2999
Ильвес А.Г., https://orcid.org/0000-0002-9822-5982
Тотолян Н.А., https://orcid.org/0000-0002-6715-8203
Кулагин А.Д., https://orcid.org/0000-0002-9589-4136
Скоромец A.A., https://orcid.org/0000-0002-5884-3110

HIGH-DOSE IMMUNOSUPPRESSIVE THERAPY WITH AUTOLOGOUS HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION IN MULTIPLE SCLEROSIS: PRELIMINARY CLINICAL RESULTS OF APPROBATION OF THE METHOD

Polushin A.Yu.^1,2, Zalyalov Yu.R.¹, Gavrilenko A.N.^1,2, Tsynchenko A.A.¹, Lopatina E.I.¹, Skiba I.B.^1,2, Estrina M.A.^1,2, Babenko E.V.^1,2, Gotovchikov A.A.¹, Prakhova L.N.³, Ilves A.G.³, Totolyan N.A.¹, Kulagin A.D.^1,2, Skoromets A.A.^1
1 Pavlov University, Saint Petersburg, Russia
² R.M. Gorbacheva Research Institute, Saint Petersburg, Russia
³ N.P. Bekhtereva Human Brain Institute of the Russian Academy of Sciences, Saint Petersburg, Russia

Abstract

Introduction. In 2018–2020, a study was conducted in the Russian Federation on the efficacy and safety of high-dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation (HDIT-AHSCT) in multiple sclerosis (MS). The aim of the study was to analyze preliminary data on the effectiveness and safety of HDIT-AHSCT in patients with MS who participated in the clinical approbation of the method.

Material and methods. 21 patients were included in a single-center Pavlov University (Saint Petersburg) observational study. In 10 patients (47.6%) the Expanded Disability Status Scale (EDSS) ranged from 1.0 to 4.0, in 10 — from 4.5 to 6.0 points, 1 patient with primary-progressive MS (PPMS) had 6.5 EDSS points. Cyclophosphamide conditioning regimen (200 mg/kg) in combination with rituximab (1000 mg/m²) was used. Neurological assessment (EDSS, SNRS, T25-FW, 9-HPT, PASAT, MoCA, HADS) and brain MRI were performed before and after 12 months. The early and long-term complications of HDIT-AHSCT were also analyzed.

Results. One year after HDIT-AHSCT improvement and significant improvement were noted in 10 patients (47.6%), stabilization — in 8 (38.1%), relapse/progression — in 3 (14.3%). A lower effect was observed in patients with spasticity of more than 3 points by the MAS. According to MRI data 18 patients (85.7%) had stabilization of MS with no disease activity after 1 year, that met the No Evidence of Disease Activity (NEDA) criteria. Long-term complications included autoimmune thyroiditis (n = 1) and amenorrhea in two patients older than 38 years. No TRM were registered during the observation period.

Conclusion. HDIT-AHSCT is an effective method of treating patients with multiple sclerosis. The results of the research demonstrate the safety and effectiveness of HDIT-AHSCT and it can be used to expanse the opportunities for providing treatment of patients with MS in the Russian Federation.

Keywords: clinical approbation, high-dose immunosuppressive therapy, multiple sclerosis, hematopoietic stem cells, transplantation, immunotherapy, cyclophosphamide, rituximab, efficacy, complications.

For citation: Polushin A.Yu., Zalyalov Yu.R., Gavrilenko A.N., Tsynchenko A.A., Lopatina E.I., Skiba I.B., Estrina M.A., Babenko E.V., Gotovchikov A.A., Prakhova L.N., Ilves A.G., Totolyan N.A., Kulagin A.D., Skoromets A.A. High-dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: preliminary clinical results of approbation of the method. Russian Neurological Journal (Rossijskij Nevrologicheskiy Zhurnal). 2022;27(5):25–35. (In Russian). DOI: 10.30629/2658-7947-2022-27-5-25-35

For correspondence: Polushin Alexey Yu. — e-mail: alexpolushin@yandex.ru
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interests.
Acknowledgements. The study had no sponsorship. Therapy of patients was performed at the expense of the Ministry of Health of the Russian Federation.

Сокращения

9HPT — ПЭГ-тест с 9 отверстиями (9-Hole Peg Test); ВИСТ-АТГСК — высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток; ВПРС — вторично-прогрессирующий рассеянный склероз; КВ — контрастное вещество; МРТ — магнитно-резонансная томография; ПИТРС — препараты, изменяющие течение рассеянного склероза; ПРС — прогрессирующий рассеянный склероз; ППРС — первично-прогрессирующий рассеянный склероз; РС — рассеянный склероз; РРС — ремиттирующий рассеянный склероз; РФ — Российская Федерация; ТГСК — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток; EDSS — Expanded Disability Status Scale; HADS — Hospital Anxiety and Depression Scale; HDIT-AHSCT — high-dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation; MAS — Modified Ashworth Scale of Muscle Spasticity; MS — multiple sclerosis; MSFC — Multiple Sclerosis Functional Composite; NEDA — No Evidence of Disease Activity; PASAT — Paced Auditory Serial Addition Test; SNRS — Scripps Neurologic Rating Scale; T25FT — Timed 25-Foot Walk; TRM — therapy-related mortality.

Введение

В связи с ростом распространенности аутоиммунных заболеваний в мире в последние годы увеличивается количество исследований по возможности расширения показаний для метода высокодозной иммуносупрессивной терапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВИСТ-АТГСК) [1–5]. Первые результаты эффективности метода были представлены в 1995 г. [6, 7]. В Российской Федерации (РФ) первые результаты применения ВИСТ-АТГСК при тяжелых аутоиммунных заболеваниях были получены в конце 1990-х годов [8, 9]. С 2018 по 2020 г. в 3 трансплантационных центрах РФ проводилось исследование эффективности и безопасности ВИСТ-АТГСК при рассеянном склерозе (РС) на основании программы «Оказание специализированной медицинской помощи в рамках клинической апробации больным рассеянным склерозом путем применения высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток» [10, 11].

Цель работы — анализ предварительных данных по эффективности и безопасности метода ВИСТ-АТГСК у пациентов с РС, участвовавших в программе клинической апробации метода.

Материал и методы

В одноцентровое наблюдательное исследование (ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова» Минздрава России) вошли пациенты с подтверждающим заключением неврологической комиссии о соответствии отборочным критериям для ВИСТ-АТГСК. Критерии включения и невключения (разработчик — ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России) были заранее определены в протоколе клинической апробации.

Согласно протоколу клинической апробации пациенты на первом этапе обследовались в клинике неврологии №1 ПСПбГМУ им. И.П. Павлова и/или ИМЧ им. Н.П. Бехтеревой РАН с целью подтверждения диагноза и оценки критериев соответствия требованиям протокола. На втором этапе пациентов госпитализировали в НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой Первого Санкт-Петербургского медицинского университета им. акад. И.П. Павлова для 4-дневной процедуры мобилизации стволовых гемопоэтических клеток (CD34+) с использованием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) в дозе 10 мкг/кг/сут.

После достижения уровня CD34+ клеток более 10 × 10⁶/л аппаратным способом (Spectra Optia 11) производился аферез аутологичных кроветворных стволовых клеток с последующей их криоконсервацией (10% раствор диметилсульфоксида и замораживание в жидком азоте при –180 °С до процедуры переливания). Число процедур афереза определялось количеством CD34+ клеток до достижения 2–4 × 10⁶/кг массы тела пациента (подробное описание этапов ВИСТ-АТГСК представлено ранее [13]).

Затем проводился этап кондиционирования с использованием высокодозной иммуносупрессивной терапии: циклофосфамид 50 мг/кг в дни –5, –4, –3, –2 (суммарно 200 мг/кг). На следующем этапе (день 0) производилась трансфузия размороженных аутологичных стволовых клеток. В течение всего пребывания пациента в стационаре проводилась терапия поддержки (антиэметики, электролиты, антибактериальная, противовирусная терапия, гемокоррекция).

После восстановления гемопоэза проводилась В-деплетирующая иммунотерапия ритуксимабом в дозе 500 мг/м² в дни +10 и +15. В последующем оценивали показатели индивидуальных параметров пациентов на плановых визитах. Оценка включала общепринятые клинические шкалы, а также опросники, оценивающие уровень депрессии и связанное со здоровьем качество жизни. По стандартному плану обследования выполняли МРТ головного мозга с оценкой рутинных показателей и данных морфометрии, оценивали комплекс клинических, биохимических и иммунологических лабораторных показателей.

В настоящей работе анализируются основные клинические показатели, некоторые данные стандартного МРТ-протокола, а также основные лабораторные показатели безопасности до терапии и через 12 мес. после ВИСТ-АТГСК. Неврологическая оценка проводилась двумя независимыми неврологами (без предварительного ознакомления с данными до лечения) и включала определение степени неврологической дисфункции и инвалидизации — шкала EDSS, неврологического статуса — шкала SNRS.

Критерии ответа на терапию были приняты в соответствии с апробационным протоколом. С учетом вариабельности оценки EDSS как одним, так и двумя независимыми рейтерами снижение EDSS на 1 балл и более по сравнению с исходным уровнем интерпретировалось как значительное улучшение; снижение на 0,5 балла — улучшение; отсутствие изменений по EDSS — стабилизация; ухудшение регистрировалось при повышении EDSS на 1 балл и более при исходном уровне 5,0 или ниже, повышение на 0,5 балла при исходном уровне более 5,0.

Статистическая обработка проводилась с помощью пакета SPSS 23.0. Оценка распределения выборки осуществлялась с помощью одновыборочного критерия Колмогорова–Смирнова. Оценка параметров выборки и параметров проведенной трансплантации проводилась с помощью инструментов описательной статистики (медианы, квартили, пропорции). Проверка гипотезы о равенстве медианы разности величин в двух группах (до и после АТГСК) проводилась с помощью теста Уилкоксона, нулевая гипотеза отвергалась при значении p < 0,05.

Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией [14]. Протокол обследования и лечения пациентов одобрен Этическим комитетом ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

По программе апробации ВИСТ-АТГСК в НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ВИСТ-АТГСК выполнена 21 пациенту (10 женщин, 11 мужчин; медиана возраста на момент АТГСК — 35 лет (от 28 до 50)). Лиц до 35 лет (включительно) было 12 (57,1%), двое — старше 45 лет. Медиана интервала времени от клинической манифестации до постановки диагноза РС составила 3 [0,5; 5,0] года, от постановки диагноза до ВИСТ-АТГСК — 8 [6,0; 11,0] лет; в двух случаях последний интервал составил соответственно 18 и 27 лет.

У 16 (76,2%) пациентов был ремиттирующий РС (РРС), у 4 — вторично-прогрессирующий РС (ВПРС), что соответствует современным тенденциям отбора пациентов для ВИСТ-АТГСК [15]. Выраженность инвалидизации по шкале EDSS на момент ВИСТ-АТГСК составила 5,0 [2,0; 6,0] балла. При этом у 10 пациентов (47,6%) балл по EDSS составлял от 1,0 до 4,0, у 10 — от 4,5 до 6,0. У единственного пациента с ППРС балл по EDSS составил 6,5, что считается максимально допустимым порогом для ВИСТ-АТГСК, за исключением случаев злокачественного быстропрогрессирующего течения [15].

По данным МРТ все пациенты соответствовали критериям включения в исследование: за период 12 мес. до отбора и оценки критериев включения/невключения в 14 случаях (66,7%) выявлялись очаги, накапливающие контрастное вещество, в 16 (76,2%) случаях — новые очаги измененного сигнала.

Согласно критериям в исследование вошли пациенты с документально доказанной неэффективностью и/или наличием проблем безопасности и переносимости препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС). При этом 19 из 21 (90,5%) ранее получали лечение двумя и более ПИТРС.

Количество пациентов, которым выполнена одна процедура афереза с забором необходимого количества CD34+ клеток в трансплантате, составило 20 (95,3%). Лишь в одном случае (4,7%) потребовались две процедуры афереза. Медиана CD34+ клеток составила 4,0 × 10⁶/кг [3,45; 4,70]. Средний срок госпитализации составил 41 день (с учетом ожидания восстановления гемопоэза и последующих введений ритуксимаба).

Результаты

Согласно апробационным критериям оценки метода через 1 год после ВИСТ-АТГСК улучшение и значительное улучшение отмечено у 10 (47,6%) пациентов, стабилизация — у 8 (38,1%), ухудшение — у 3 (14,3%).

Через 1 год после ВИСТ-АТГСК выявлено улучшение по основным клиническим параметрам, включая уровень неврологического дефицита и инвалидизации (шкалы SNRS и EDSS), функциональный композитный тест оценки двигательных функций нижних и верхних конечностей и когнитивных доменов (MSFC), уровень депрессии (HADS). Снижение инвалидизации по шкале EDSS не достигло уровня статистической значимости (p = 0,071), однако было клинически значимым у 10 (47,6%) пациентов. Увеличение балла по шкале SNRS было статистически значимым (p = 0,028).

Отмечено уменьшение времени выполнения пробы ходьбы T25-FW в обеих попытках, сокращение времени выполнения теста 9-HPT (доминантной и недоминантной рукой во второй попытке), улучшение выполнения PASAT в первой попытке. Также отмечено статистически значимое снижение среднего балла по блоку депрессии опросника HADS (p = 0,011).

По клинико-МРТ-данным у 18 (85,7%) пациентов через 1 год наблюдалась стабилизация РС с отсутствием активности болезни. У одной пациентки с РРС зафиксировано обострение (онемение в ноге, гипестезия; на МРТ выявлен 1 новый очаг без накопления контраста, топически соответствующий клинической картине); однако при динамическом наблюдении EDSS снизилась на 1,5 балла в сравнении с дотрансплантационной оценкой. У другой пациентки с РРС, с доминированием спинальных проявлений, выявлен новый контрастирующий очаг в шейном отделе (EDSS без динамики). У пациента с ППРС выявлен новый очаг без накопления контраста с клиническим прогрессированием и увеличением EDSS на 0,5 балла.

Проявления ожидаемой, обусловленной механизмами терапии, гематологической токсичности [16, 17] наблюдались со следующей частотой: анемия 3–4-й стадии — у 18 (85,7%) пациентов, тромбоцитопения 4-й стадии — у 12 (57,1%), нейтропения 4-й стадии — у всех пациентов. Развитие значимой цитопении наблюдалось на день +2 после АТГСК. Медиана продолжительности нейтропении 4-й стадии составила 11 дней (с дня –1 до дня +10 от АТГСК). Все гематологические осложнения были купированы на этапе стационарного лечения.

Из клинически значимых проявлений негематологической токсичности следует отметить фебрильную нейтропению у всех пациентов, орофарингеальный мукозит 1–2-й стадии — у 6 (28,6%), энтеропатию 1–2-й стадии — у 2 (9,5%), энтеропатию 3–4-й стадии — у 1 (4,8%). В 19 (90,5%) случаях отмечалось транзиторное повышение печеночных трансаминаз: 1–2-й стадии — у 16 (76,2%) пациентов, 3-й стадии — у 3 (14,3%). Циклофосфамид-ассоциированный геморрагический цистит наблюдался в 1 (4,8%) случае. Жалобы на выраженную слабость при нейтропении 4-й стадии отмечены у 16 (76,2%) пациентов. Транзиторная алопеция наблюдалась у всех.

Отдаленные осложнения включали аутоиммунный тиреоидит (у одного пациента через 1 год после ВИСТ-АТГСК) и аменорею у двух пациенток (38 и 43 лет). Летальных исходов за период наблюдения не зарегистрировано.

Обсуждение

По данным рабочей группы по лечению аутоиммунных заболеваний (ADWP) к марту 2022 г. выполнено и зарегистрировано в регистре EBMT около 4000 ВИСТ-АТГСК при аутоиммунных заболеваниях, более половины — у пациентов с РС [18]. Анализ мирового опыта позволяет отнести ВИСТ-АТГСК к высокоэффективной терапии РС при условии своевременного применения — на стадии преобладания фазы активного воспаления над нейродегенерацией.

В нашем исследовании отбор пациентов соответствовал современным критериям EBMT [18]: у 16 из 21 пациента было ремиттирующее течение РС; 12 участников были моложе 35 лет; 10 пациентов имели легко или умеренно выраженный неврологический дефицит (2,0–4,0 балла по EDSS); активность на МРТ с накапливающими контраст очагами зарегистрирована у 14 пациентов за период 12 мес. до ВИСТ-АТГСК. Эти факторы обосновывают применение лимфоаблятивного противовоспалительного метода терапии, направленного на подавление системного и интратекального воспаления.

Тотальная лимфодеплеция и последующая редиверсификация пула наивных иммунных клеток обладают потенциалом длительного подавления аутоагрессивного воспаления и сохранения стабильного уровня качества жизни. В группе пациентов настоящего исследования первые симптомы РС появились в медиане 23 года, что можно охарактеризовать как очень раннее начало для взрослой популяции пациентов. Медиана возраста первых проявлений РС по данным литературы составляет 21–40 лет [19, 20].

Медиана периода от постановки диагноза до ВИСТ-АТГСК в исследуемой группе составила 8 лет. В группе РРС (n = 16) этот период составил 7 ± 4,1 года, в группе ПРС (n = 5) — 10 ± 2,8 года. С учетом данных динамического наблюдения и литературы [21] наибольший эффект достигается при максимально раннем купировании воспаления за счет тотальной лимфодеплеции и последующей иммунной реконституции.

Показанием для ВИСТ-АТГСК у пациентов, участвовавших в программе, была неэффективность предшествующей терапии ПИТРС: 18 человек получили лечение двумя и более препаратами, а один пациент — шестью препаратами первой и эскалационной линий. Для пациента с ППРС терапия ПИТРС была недоступна по административным причинам, он получал внутримышечный иммуноглобулин.

Согласно истории болезни количество обострений в анамнезе за год до ВИСТ-АТГСК составило от 1 до 4. На контрольном визите через 1 год по клинико-инструментальным данным у 18 пациентов наблюдалась стабилизация активности РС, рецидив или прогрессирование зарегистрированы у троих.

На контрольном визите через 1 год после ВИСТ-АТГСК улучшение и значительное улучшение зафиксировано у 10 пациентов (47,6%), стабилизация — у 8 (38,1%), ухудшение — у 3 (14,3%). На фоне статистически незначимого снижения балла по шкале EDSS (с 5,0 до 3,5; p = 0,071) отмечено увеличение балла по SNRS (с 66,0 до 71,0; p = 0,028), что согласуется с данными зарубежных центров [22, 23].

Шкала EDSS, несмотря на недостигнутую статистическую значимость, отражает важные клинические изменения для конкретных пациентов. В диапазоне выше 3,0 баллов снижение на 0,5 балла часто означает улучшение повседневной активности. Оценка спастичности по шкале MAS отражает влияние данного параметра на двигательный домен в целом, что сказывается на баллах SNRS и EDSS. Выраженная спастичность ассоциирована с более высокой инвалидизацией, хотя сама по себе отражает, скорее, спинальные механизмы поддержания стояния и ходьбы при нарушении кортикального контроля.

Почти все пациенты с 3 и более баллами по шкале Эшворта (2 с РРС и 5 с ПРС) значимого улучшения через год не отметили. В группе без выраженной спастичности (менее 3 баллов, n = 14) SNRS до ВИСТ-АТГСК составляла 72,5 ± 11,1 (EDSS 3,25 ± 1,7), через год — 79,5 ± 14,8 (EDSS 2,0 ± 1,78). В группе с выраженной спастичностью (n = 7) — 56,0 ± 11,4 (EDSS 6,0 ± 0,57) и 58,0 ± 8,4 (EDSS 6,0 ± 0,83) соответственно.

В группе отмечено статистически значимое снижение среднего балла по домену депрессии HADS (p = 0,011), что на фоне клинического улучшения выглядит закономерным. По MSFC выявлено некоторое улучшение двигательных (T25-FW, 9-HPT) и когнитивных (PASAT) показателей.

В соответствии с критериями NEDA [24, 25] через 1 год после ВИСТ-АТГСК лишь в 3 случаях (14,3%) зафиксирована клинико-радиологическая активность заболевания. В одном из этих наблюдений (ВИСТ-АТГСК в 2019 г.; исходная EDSS 2,5 балла) при наличии обострения и активности по МРТ (новый контрастирующий очаг) к 2-му году наблюдения EDSS снизилась до 1,0.

Важным является наблюдение пациентки 33 лет (ВИСТ-АТГСК в 2019 г., стаж РРС — 10 лет, EDSS 6,0, более 10 контрастирующих очагов по МРТ). Через 1 и 2 года после ВИСТ-АТГСК выявлено соответственно 5 и 3 накапливающих контраст очага при отсутствии клинических обострений и снижении инвалидизации до 4,5 и 4,0 балла по EDSS, что соответствует самостоятельной ходьбе без поддержки более 500 м.

Эти примеры свидетельствуют о накоплении долгосрочных эффектов ВИСТ-АТГСК, вероятно обусловленных иммунной реконституцией, особенно у пациентов с исходно высокой активностью РС и потенциально обратимым дефицитом. Очевидно, что оценка эффективности не может ограничиваться только 1 годом. Также нужно учитывать случаи субоптимального ответа и резистентности при агрессивных формах РС.

При продолжающейся активности спустя 2 года и более после ВИСТ-АТГСК пациентам вновь назначают ПИТРС; в отдельных случаях в мировой практике рассматривается возможность повторной ВИСТ-АТГСК (описаны случаи до трех процедур). Стандартных рекомендаций по ведению пациентов с активностью РС после ВИСТ-АТГСК пока нет из-за недостатка доказательной базы как по эффективности ПИТРС после трансплантации, так и по их безопасности.

В наших наблюдениях пациентам с ремиттирующе-рецидивирующим течением при рецидиве после иммунной реконституции рекомендовано возобновление ПИТРС с иммуномодулирующим действием. Пациенту с ППРС назначен окрелизумаб как единственный одобренный препарат для первично-прогрессирующей формы.

Прогнозируемыми осложнениями ВИСТ-АТГСК являются тромбоцитопения, нейтропения, нейтропеническая лихорадка, транзиторное повышение трансаминаз, транзиторная энтеропатия, астения, алопеция. Ранние осложнения в нашем исследовании купировались в стационаре. Отдаленные осложнения встречаются реже: за год зарегистрированы один случай аутоиммунного тиреоидита и аменорея у двух пациенток > 38 лет.

Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, прошедшие ВИСТ-АТГСК, должны наблюдаться гематологом, эндокринологом, гинекологом по месту жительства не реже 1 раза в год и проходить реабилитацию в специализированных отделениях [26]. После выписки рекомендован длительный прием противовирусных средств; вакцинация возможна не ранее чем через 3 месяца [27].

По данным крупных публикаций инфекционная летальность при ВИСТ-АТГСК при РС может достигать 0,2–1% [18, 28–30]. Несмотря на широкий спектр потенциальных осложнений, в данной группе пациентов летальных исходов не зарегистрировано.

ВИСТ влияет на функцию яичников и репродуктивное здоровье, что может приводить к нарушению фертильности, ранней менопаузе и долгосрочным последствиям дефицита эстрогенов [31–33]. В представленной группе у двух пациенток беременность наступила через 2 года после терапии и на момент написания статьи протекала без осложнений; в одном случае через 10 мес. после ВИСТ-АТГСК родился здоровый ребенок (9/9 по шкале Апгар), без изменения статуса основного заболевания.

Заключение

ВИСТ-АТГСК является эффективным методом лечения пациентов с рефрактерными к стандартной терапии формами РС. За последние годы значительно уменьшилась частота осложнений за счет снижения интенсивности и токсичности режимов кондиционирования, совершенствования критериев отбора и накопления опыта центров.

Спектр ранних осложнений ВИСТ-АТГСК определяет необходимость пребывания в стационаре до 30 суток. Управление риском отдаленных осложнений обеспечивается за счет оптимизации режимов кондиционирования, отбора пациентов и программ мониторинга.

Результаты апробации ВИСТ-АТГСК в ПСПбГМУ им. И.П. Павлова демонстрируют безопасность и эффективность метода в краткосрочной перспективе. Через год отмечаются снижение выраженности неврологического дефицита и стабилизация клинико-лучевой активности РС у большинства пациентов.

Патофизиология нейродегенеративных заболеваний не позволяет полностью компенсировать сформировавшиеся морфологические изменения, тем не менее ВИСТ-АТГСК при своевременном подавлении воспаления и последующей иммунной реконструкции обладает потенциалом стабилизации патологического процесса без необходимости длительного приема ПИТРС. Назначение иммуномодулирующей терапии после иммунной реконструкции является возможной опцией при агрессивном течении РС до ВИСТ-АТГСК и необходимой при продолжающейся активности. Для подтверждения эффективности такого подхода требуются рандомизированные исследования.

Результаты работы могут быть использованы для обоснования расширения возможностей оказания помощи пациентам с РС в Российской Федерации [34].

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Литература / References

1. Sumelahti M.L., Tienari P.J., Wikström J., Palo J., Hakama M. Regional and temporal variation in the incidence of multiple sclerosis in Finland 1979–1993. Neuroepidemiology. 2000;19(2):67–75. https://doi.org/10.1159/000026241
2. Alonso A., Jick S.S., Olek M.J., Hernán M.A. Incidence of multiple sclerosis in the United Kingdom: findings from a population-based cohort. J Neurol. 2007;254(12):1736–41. https://doi.org/10.1007/s00415-007-0602-z
3. Fromont A., Binquet C., Sauleau E., Fournel I., Despalins R., Rollot F. et al. National estimate of multiple sclerosis incidence in France (2001–2007). Mult Scler. 2012;18(8):1108–15. https://doi.org/10.1177/1352458511433305
4. Laureys G., Willekens B., Vanopdenbosch L., Deryck O., Selleslag D., D’Haeseleer M. et al. A Belgian consensus protocol for autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis. Acta Neurol Belg. 2018;118(2):161–168. https://doi.org/10.1007/s13760-018-0905-0
5. Burman J., Tolf A., Høglund H., Askmark H. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for neurological diseases. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018;89(2):147–155. https://doi.org/10.1136/jnnp-2017-316271
6. Fassas A., Anagnostopoulos A., Kazis A., Kapinas K., Sakellari I., Kimiskidis V. et al. Peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of progressive multiple sclerosis: first results of a pilot study. Bone Marrow Transplant. 1997;20(8):631–8. https://doi.org/10.1038/sj.bmt.1700944
7. Gavriilaki M., Sakellari I., Gavriilaki E., Kimiskidis V.K., Anagnostopoulos A. Autologous Hematopoietic Cell Transplantation in Multiple Sclerosis: Changing Paradigms in the Era of Novel Agents. Stem Cells Int. 2019;2019:5840286. https://doi.org/10.1155/2019/5840286
8. Сизикова С.А., Лисуков И.А., Кулагин А.Д., Крючкова И.В., Гилевич А.В., Черных Е.Р. и соавт. Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток при аутоиммунных заболеваниях. Терапевтический архив. 2002;74(7):22–26.
9. Шевченко Ю.Л., Новик А.А., Кузнецов А.Н., Афанасьев Б.В., Лисуков И.А., Козлов В.А. и соавт. Аутологичная трансплантация кроветворных стволовых клеток при рассеянном склерозе: результаты исследования Российской кооперативной группы клеточной терапии. Неврологический журнал. 2008;13(2):11–18.
10. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 10 июля 2015 г. № 433н. «Об утверждении Положения об организации клинической апробации методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации…».
11. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 21 июля 2015 г. № 474н. «О порядке дачи информированного добровольного согласия…».
12. Thompson A.J., Banwell B.L., Barkhof F., Carroll W.M., Coetzee T., Comi G. et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018;17(2):162–173. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(17)30470-2
13. Полушин А.Ю., Залялов Ю.Р., Тотолян Н.А., Кулагин А.Д., Скоромец А.А. Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при рассеянном склерозе: современный взгляд на метод (обзор литературы). Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2021;28(4):9–21. https://doi.org/10.24884/1607-4181-2021-28-4-9-21
14. World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA. 2013;310(20):2191–4. https://doi.org/10.1001/jama.2013.281053
15. Какоулина Е.И., Цынченко А.А., Залялов Ю.Р., Полушин А.Ю. Применение ВИСТ-ТГСК у пациента с быстропрогрессирующей формой рассеянного склероза: описание клинического случая. В: XXIII Давиденковские чтения. СПб; 2021:116–118.
16. Цынченко А.А., Залялов Ю.Р., Какоулина Е.И., Полушин А.Ю. Анализ ранних осложнений госпитального этапа ВИСТ-ТГСК у пациентов с резистентной к стандартной терапии формой рассеянного склероза. В: XXIII Давиденковские чтения. СПб; 2021:361–362.
17. Полушин А.Ю., Залялов Ю.Р., Тотолян Н.А., Кулагин А.Д., Скоромец А.А. Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при рассеянном склерозе: подходы к снижению рисков. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2022;16(3):53–64. https://doi.org/10.54101/ACEN.2022.3.7
18. Sharrack B., Saccardi R., Alexander T., Badoglio M., Burman J., Farge D. et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation and other cellular therapy in multiple sclerosis and immune-mediated neurological diseases: updated guidelines and recommendations. Bone Marrow Transplant. 2020;55(2):283–306. https://doi.org/10.1038/s41409-019-0684-0
19. Barin L., Kamm C.P., Salmen A., Dressel H., Calabrese P., Pot C. et al.; Swiss Multiple Sclerosis Registry. How do patients enter the healthcare system after the first onset of multiple sclerosis symptoms? Mult Scler. 2020;26(4):489–500. https://doi.org/10.1177/1352458518823955
20. Vaughn C.B., Jakimovski D., Kavak K.S., Ramanathan M., Benedict R.H.B., Zivadinov R. et al. Epidemiology and treatment of multiple sclerosis in elderly populations. Nat Rev Neurol. 2019;15(6):329–342. https://doi.org/10.1038/s41582-019-0183-3
21. Das J., Snowden J.A., Burman J., Freedman M.S., Atkins H., Bowman M. et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation as a first-line disease-modifying therapy in patients with ‘aggressive’ multiple sclerosis. Mult Scler. 2021;27(8):1198–1204. https://doi.org/10.1177/1352458520985238
22. Burt R.K., Balabanov R., Han X., Sharrack B., Morgan A., Quigley K. et al. Association of nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation with neurological disability in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. JAMA. 2015;313(3):275–284. https://doi.org/10.1001/jama.2014.17986
23. Burt R.K., Balabanov R., Burman J., Sharrack B., Snowden J.A., Oliveira M.C. et al. Effect of Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation vs Continued Disease-Modifying Therapy on Disease Progression in RRMS: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;321(2):165–174. https://doi.org/10.1001/jama.2018.18743
24. Parks N.E., Flanagan E.P., Lucchinetti C.F., Wingerchuk D.M. NEDA treatment target? No evident disease activity as an actionable outcome in practice. J Neurol Sci. 2017;383:31–34. https://doi.org/10.1016/j.jns.2017.10.015
25. Sormani M.P., Muraro P.A., Saccardi R., Mancardi G. NEDA status in highly active MS can be more easily obtained with autologous hematopoietic stem cell transplantation than other drugs. Mult Scler. 2017;23(2):201–204. https://doi.org/10.1177/1352458516645670
26. Roberts F., Hobbs H., Jessop H., Bozzolini C., Burman J., Greco R. et al. Rehabilitation Before and After Autologous Haematopoietic Stem Cell Transplantation (AHSCT) for Patients With Multiple Sclerosis (MS): Consensus Guidelines. Front Neurol. 2020;11:556141. https://doi.org/10.3389/fneur.2020.556141
27. Greco R., Alexander T., Burman J., Del Papa N., de Vries-Bouwstra J., Farge D. et al. Hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases in the time of COVID-19: EBMT guidelines and recommendations. Bone Marrow Transplant. 2021;56(7):1493–1508. https://doi.org/10.1038/s41409-021-01326-6
28. Muraro P.A., Pasquini M., Atkins H.L., Bowen J.D., Farge D., Fassas A. et al. Long-term Outcomes After Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Multiple Sclerosis. JAMA Neurol. 2017;74(4):459–469. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2016.5867
29. Snowden J.A., Badoglio M., Labopin M., Giebel S., McGrath E., Marjanovic Z. et al. Evolution, trends, outcomes, and economics of HSCT in severe autoimmune diseases. Blood Adv. 2017;1(27):2742–2755. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2017010041
30. Alexander T., Greco R., Snowden J.A. Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Autoimmune Disease. Annu Rev Med. 2021;72:215–228. https://doi.org/10.1146/annurev-med-070119-115617
31. Carter A., Robison L.L., Francisco L., Smith D., Grant M., Baker K.S. et al. Prevalence of conception and pregnancy outcomes after hematopoietic cell transplantation: report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Bone Marrow Transplant. 2006;37(11):1023–9. https://doi.org/10.1038/sj.bmt.1705364
32. Absolom K., Eiser C., Turner L., Ledger W., Ross R., Davies H. et al. Ovarian failure following cancer treatment: current management and quality of life. Hum Reprod. 2008;23(11):2506–12. https://doi.org/10.1093/humrep/den285
33. Loren A.W., Chow E., Jacobsohn D.A., Gilleece M., Halter J., Joshi S. et al. Pregnancy after hematopoietic cell transplantation: a report from the late effects working committee of the CIBMTR. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(2):157–66. https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2010.07.009
34. Афанасьева К.С., Барабанщикова М.В., Бондаренко С.Н., Быкова Т.А., Власова Ю.Ю., Геворгян А.Г. и др. Показания к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. 2-е издание. Cellular Therapy and Transplantation. 2019;8(4):101–145. https://doi.org/10.18620/ctt-1866-8836-2019-8-4-101-145