HDIT-AHSCT בטרשת נפוצה: תוצאות קליניות ראשוניות של אפרובציה (רוסיה)

טיפול אימונוסופרסיבי במינון גבוה עם השתלת תאי גזע המטופואטיים אוטולוגית בטרשת נפוצה: תוצאות קליניות ראשוניות של אפרובציה של השיטה

מחברים: Polushin A.Yu.1,2, Zalyalov Yu.R.1, Gavrilenko A.N.1,2, Tsynchenko A.A.1, Lopatina E.I.1, Skiba I.B.1,2, Estrina M.A.1,2, Babenko E.V.1,2, Gotovchikov A.A.1, Prakhova L.N.3, Ilves A.G.3, Totolyan N.A.1, Kulagin A.D.1,2, Skoromets A.A.1

1 Pavlov University (האוניברסיטה הרפואית הממלכתית הראשונה ע״ש אקדמאי I.P. Pavlov), סנט פטרבורג, רוסיה
2 R.M. Gorbacheva Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, סנט פטרבורג, רוסיה
3 N.P. Bekhtereva Human Brain Institute, Russian Academy of Sciences, סנט פטרבורג, רוסיה

תוכן עניינים

תקציר

מבוא. בשנים 2018–2020 נערך בפדרציה הרוסית מחקר על היעילות והבטיחות של טיפול אימונוסופרסיבי במינון גבוה עם השתלת תאי גזע המטופואטיים אוטולוגית (HDIT-AHSCT; ברוסית: ВИСТ-АТГСК) בטרשת נפוצה (MS).

מטרת המחקר — לנתח נתונים ראשוניים על היעילות והבטיחות של HDIT-AHSCT בחולי טרשת נפוצה שהשתתפו בתכנית אפרובציה קלינית של השיטה.

חומר ושיטות. במחקר תצפיתי חד-מרכזי (Pavlov University, סנט פטרבורג) נכללו 21 מטופלים. אצל 10 מטופלים (47.6%) ציון EDSS נע בין 1.0 ל-4.0, אצל 10 — בין 4.5 ל-6.0; מטופל אחד עם טרשת נפוצה ראשונית-מתקדמת (PPMS) היה עם EDSS 6.5. בפרוטוקול הטיפולי שנבחן נעשה שימוש במשטר קונדישנינג: ציקלופוספמיד (200 מ״ג/ק״ג) בשילוב ריטוקסימאב (1000 מ״ג/מ״ר). בוצעה הערכה נוירולוגית (EDSS, SNRS, T25-FW, 9-HPT, PASAT, MoCA, HADS) ו-MRI מוח לפני הטיפול ולאחר 12 חודשים. נוסף לכך נותחו בפירוט סיבוכים מוקדמים ומאוחרים של HDIT-AHSCT בקבוצה הנחקרת.

תוצאות. שנה לאחר HDIT-AHSCT נצפו שיפור ושיפור משמעותי אצל 10 מטופלים (47.6%), יציבות אצל 8 (38.1%) והחמרה/התלקחות-התקדמות אצל 3 (14.3%). אפקט נמוך יותר נצפה אצל מטופלים עם ספסטיות מעל 3 נק׳ לפי MAS (Modified Ashworth Scale). לפי נתוני MRI אצל 18 מטופלים (85.7%) נצפתה לאחר שנה יציבות של המחלה ללא עדות לפעילות, בהתאמה לקריטריוני NEDA (No Evidence of Disease Activity). סיבוכים מאוחרים כללו תירואידיטיס אוטואימונית (n=1) ואמנוריאה בשתי מטופלות מעל גיל 38. לא נרשמה תמותה הקשורה לטיפול (TRM) בתקופת המעקב.

סיכום. HDIT-AHSCT היא שיטה יעילה לטיפול בחולי טרשת נפוצה. תוצאות האפרובציה הקלינית מדגימות בטיחות ויעילות בטווח הקצר, ויכולות לשמש בסיס להרחבת האפשרויות למתן טיפול לחולי טרשת נפוצה בפדרציה הרוסית.

מילות מפתח

אפרובציה קלינית; טיפול אימונוסופרסיבי במינון גבוה; טרשת נפוצה; תאי גזע המטופואטיים; השתלה; אימונותרפיה; ציקלופוספמיד; ריטוקסימאב; יעילות; סיבוכים.

כיצד לצטט

Polushin A.Yu., Zalyalov Yu.R., Gavrilenko A.N., Tsynchenko A.A., Lopatina E.I., Skiba I.B., Estrina M.A., Babenko E.V., Gotovchikov A.A., Prakhova L.N., Ilves A.G., Totolyan N.A., Kulagin A.D., Skoromets A.A. High-dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: preliminary clinical results of approbation of the method. Russian Neurological Journal. 2022;27(5):25–35. (In Russian). DOI: 10.30629/2658-7947-2022-27-5-25-35

ליצירת קשר (Correspondence)

Polushin Alexey Yu. — alexpolushin@yandex.ru

ניגוד עניינים ומימון

ניגוד עניינים. המחברים מצהירים כי אין ניגוד עניינים.
מימון. המחקר בוצע ללא תמיכה כספית.

מידע על המחברים (ORCID)

קיצורים

9-HPT — 9-Hole Peg Test (מבחן יתדות 9 חורים);
HDIT-AHSCT — High-dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation;
MAS — Modified Ashworth Scale (סולם אשוורת׳ המותאם לספסטיות);
MS — Multiple sclerosis (טרשת נפוצה);
NEDA — No Evidence of Disease Activity;
EDSS — Expanded Disability Status Scale;
HADS — Hospital Anxiety and Depression Scale;
MoCA — Montreal Cognitive Assessment;
PASAT — Paced Auditory Serial Addition Test;
SNRS — Scripps Neurologic Rating Scale;
T25-FW / T25FT — Timed 25-Foot Walk;
TRM — Therapy-related mortality;
MRI — Magnetic resonance imaging (דימות תהודה מגנטית).

מבוא

בעקבות עלייה בשכיחות מחלות אוטואימוניות בעולם בשנים האחרונות, גדל מספר המחקרים הבוחנים הרחבה אפשרית של ההתוויות לטיפול אימונוסופרסיבי במינון גבוה עם השתלת תאי גזע המטופואטיים אוטולוגית (HDIT-AHSCT). תוצאות ראשונות לגבי יעילות השיטה הוצגו כבר בשנת 1995. בפדרציה הרוסית התקבלו תוצאות ראשונות לשימוש בשיטה במחלות אוטואימוניות קשות בסוף שנות ה-1990. בשנים 2018–2020 נערך בשלושה מרכזי השתלה ברוסיה מחקר על יעילות ובטיחות HDIT-AHSCT בטרשת נפוצה, במסגרת תכנית רשמית למתן טיפול רפואי במסגרת “אפרובציה קלינית” לחולי טרשת נפוצה באמצעות טיפול אימונוסופרסיבי במינון גבוה עם השתלת תאי גזע המטופואטיים אוטולוגית.

מטרת העבודה — ניתוח נתונים ראשוניים של יעילות ובטיחות HDIT-AHSCT בחולי טרשת נפוצה שהשתתפו בתכנית האפרובציה.

חומר ושיטות

למחקר תצפיתי חד-מרכזי (Pavlov University) נכללו מטופלים עם מסקנה מאושרת של ועדה נוירולוגית בדבר התאמה לקריטריוני הכללה ל-HDIT-AHSCT. קריטריוני הכללה/אי-הכללה (מפתח: מרכז רפואי לאומי על שם N.I. Pirogov) הוגדרו מראש בפרוטוקול האפרובציה הקלינית.

לפי הפרוטוקול, בשלב ראשון עברו המטופלים הערכה בקליניקה לנוירולוגיה №1 של Pavlov University ו/או במכון המוח האנושי ע״ש N.P. Bekhtereva, לצורך אימות אבחנה והערכת התאמה לקריטריוני הפרוטוקול. בשלב שני אושפזו המטופלים במכון ע״ש R.M. Gorbacheva לביצוע תהליך ניוד (mobilization) בן 4 ימים של תאי גזע המטופואטיים (CD34+) באמצעות G-CSF במינון 10 מיקרוגרם/ק״ג/יום.

לאחר השגת רמת CD34+ מעל 10×106/ל׳ בוצע איסוף תאי גזע בהליך אפרזיס (Spectra Optia), ולאחר מכן בוצעה קריוקונסרבציה (10% DMSO והקפאה בחנקן נוזלי בטמפרטורה של ‎-180°C עד להחזרה/עירוי). מספר הליכי האפרזיס נקבע לפי כמות CD34+ הנדרשת (2–4×106/ק״ג משקל גוף).

לאחר מכן בוצע שלב הקונדישנינג במסגרת טיפול אימונוסופרסיבי במינון גבוה: ציקלופוספמיד 50 מ״ג/ק״ג בימים ‎-5, ‎-4, ‎-3, ‎-2 (סך הכול 200 מ״ג/ק״ג). בשלב הבא (יום 0) בוצעה טרנספוזיה/עירוי של תאי הגזע האוטולוגיים לאחר הפשרה. במהלך כל האשפוז ניתנה תרפיית תמיכה (נוגדי הקאה, אלקטרוליטים, טיפול אנטיבקטריאלי/אנטיויראלי, תיקון המוסטטי/דם).

לאחר התאוששות ההמטופואזיס ניתנה אימונותרפיה דה-פלציה של תאי B עם ריטוקסימאב במינון 500 מ״ג/מ״ר בימים ‎+10 ו-‎+15. בהמשך הוערכו פרמטרים אישיים בביקורות מתוכננות. ההערכה כללה סולמות קליניים מקובלים ושאלונים להערכת דיכאון ואיכות חיים הקשורה לבריאות. לפי תכנית סטנדרטית בוצע MRI מוח עם הערכת מדדים רוטיניים ונתוני מורפומטריה, וכן הערכת מדדים קליניים, ביוכימיים ואימונולוגיים במעבדה.

במחקר הנוכחי נותחו מדדים קליניים עיקריים, חלק מנתוני פרוטוקול MRI סטנדרטי, וכן מדדים מעבדתיים עיקריים של בטיחות — לפני הטיפול ולאחר 12 חודשים. ההערכה הנוירולוגית בוצעה על ידי שני נוירולוגים בלתי תלויים (ללא חשיפה מוקדמת לנתוני טרום-טיפול), וכללה הערכת דיספונקציה נוירולוגית ונכות (EDSS) והערכת סטטוס נוירולוגי (SNRS).

קריטריוני התגובה לטיפול נקבעו בהתאם לפרוטוקול האפרובציה. בהינתן שונות בהערכת EDSS, ירידה של ≥1.0 נק׳ לעומת הבסיס הוגדרה “שיפור משמעותי”; ירידה של 0.5 נק׳ — “שיפור”; ללא שינוי — “יציבות”. החמרה הוגדרה כעלייה של ≥1.0 נק׳ כאשר EDSS בסיסי ≤5.0, או עלייה של 0.5 נק׳ כאשר EDSS בסיסי >5.0.

עיבוד סטטיסטי בוצע ב-SPSS 23.0. נבדקה נורמליות התפלגות באמצעות Kolmogorov–Smirnov. תיאור נתונים: חציון, רבעונים ופרופורציות. להשוואת מדדים לפני/אחרי AHSCT נעשה שימוש ב-Wilcoxon; סף מובהקות p<0.05.

המחקר נערך בהתאם להצהרת הלסינקי. הפרוטוקול אושר על ידי ועדת האתיקה של Pavlov University, וכל המטופלים חתמו על הסכמה מדעת להשתתפות.

במסגרת תכנית האפרובציה בוצע HDIT-AHSCT ל-21 מטופלים (10 נשים, 11 גברים; חציון גיל בעת AHSCT — 35 שנים [28–50]). 12 מטופלים (57.1%) היו בני 35 ומטה; שניים היו מעל 45. חציון הזמן מהופעת התסמינים הראשונים עד אבחנת טרשת נפוצה היה 3 שנים [0.5; 5.0], ומהאבחנה עד AHSCT — 8 שנים [6.0; 11.0] (בשני מקרים 18 ו-27 שנים בהתאמה).

ל-16 מטופלים (76.2%) הייתה טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית (RRMS), ול-4 — טרשת נפוצה שניונית-מתקדמת (SPMS), בהתאם למגמות עכשוויות בבחירת מועמדים ל-AHSCT. דרגת הנכות לפי EDSS בעת AHSCT הייתה חציון 5.0 [2.0; 6.0]. מטופל אחד עם PPMS היה עם EDSS 6.5 — הנחשב לסף עליון מקובל ל-AHSCT, למעט מצבים של מהלך ממאיר מהיר במיוחד.

לפי MRI טרום-הכללה: ב-14 מקרים (66.7%) נצפו נגעים קולטי-ניגוד במהלך 12 החודשים לפני הכללה; ב-16 (76.2%) נצפו נגעים חדשים. הכללת המטופלים התבססה גם על כישלון טיפול קודם ו/או בעיות בטיחות/סבילות לטיפולים משני-מהלך (DMT); 19 מתוך 21 (90.5%) טופלו בעבר בשני DMT או יותר.

ב-20 מטופלים (95.3%) הספיק הליך אפרזיס יחיד להשגת כמות CD34+ נדרשת; במטופל אחד נדרשו שני הליכים. חציון CD34+ בתרכיב השתל היה 4.0×106/ק״ג [3.45; 4.70]. משך אשפוז ממוצע היה 41 ימים (כולל התאוששות ההמטופואזיס ושני עירויי ריטוקסימאב).

תוצאות

בהתאם לקריטריוני האפרובציה, שנה לאחר HDIT-AHSCT נרשמו: שיפור/שיפור משמעותי אצל 10 מטופלים (47.6%), יציבות אצל 8 (38.1%), והחמרה אצל 3 (14.3%).

נמצא שיפור במדדים קליניים מרכזיים, לרבות רמת הגירעון הנוירולוגי והנכות (SNRS ו-EDSS), קומפוזיט תפקודי (MSFC), ורמת דיכאון (HADS). הירידה ב-EDSS לא הגיעה למובהקות סטטיסטית (p=0.071), אך הייתה בעלת משמעות קלינית אצל 10 מטופלים (47.6%). העלייה ב-SNRS הייתה מובהקת (p=0.028).

נרשמה ירידה בזמן ביצוע T25-FW בשתי ניסיונות, שיפור בזמן 9-HPT (יד דומיננטית ולא-דומיננטית בניסיון השני), ושיפור ב-PASAT בניסיון הראשון. נרשמה ירידה מובהקת בציון תחום הדיכאון ב-HADS (p=0.011).

לפי נתוני קליניקה+MRI, אצל 18 מטופלים (85.7%) נצפתה לאחר שנה יציבות טרשת נפוצה ללא פעילות קלינית-רדיולוגית. אצל מטופלת אחת עם RRMS תועדה התלקחות (נימול ברגל והיפואסתזיה; ב-MRI נצפה נגע חדש אחד ללא האדרה, תואם קלינית), אך במעקב EDSS ירד ב-1.5 נק׳ לעומת טרום-השתלה. אצל מטופלת נוספת עם RRMS עם דומיננטיות סימפטומים ספינליים התגלה נגע צווארי חדש קולטי-ניגוד (EDSS ללא שינוי). אצל מטופל עם PPMS התגלה נגע חדש ללא האדרה עם התקדמות קלינית ועלייה ב-EDSS ב-0.5 נק׳.

רעילות המטולוגית צפויה (בהתאם למנגנון הטיפול) נצפתה בשכיחות הבאה: אנמיה דרגה 3–4 — 18 מטופלים (85.7%); טרומבוציטופניה דרגה 4 — 12 (57.1%); נויטרופניה דרגה 4 — כולם. ציטופניה משמעותית הופיעה ביום ‎+2 לאחר AHSCT. חציון משך נויטרופניה דרגה 4 היה 11 ימים (מיום ‎-1 עד יום ‎+10). כל הסיבוכים ההמטולוגיים טופלו ונפתרו במהלך האשפוז.

מבין רעילויות לא-המטולוגיות בעלות משמעות קלינית: נויטרופניה חמה (febrile neutropenia) — בכל המטופלים; מוקוזיט אורופרינגיאלי דרגה 1–2 — 6 (28.6%); אנטרופתיה דרגה 1–2 — 2 (9.5%); אנטרופתיה דרגה 3–4 — 1 (4.8%). ב-19 מקרים (90.5%) נרשמה עלייה חולפת בטרנסאמינזות: דרגה 1–2 — 16 (76.2%); דרגה 3 — 3 (14.3%). דלקת שלפוחית דמית הקשורה לציקלופוספמיד נצפתה במטופל אחד (4.8%). חולשה משמעותית בתקופת נויטרופניה דרגה 4 דווחה ב-16 (76.2%). אלופציה חולפת נצפתה אצל כולם.

סיבוכים מאוחרים כללו תירואידיטיס אוטואימונית (מטופל אחד, שנה לאחר AHSCT) ואמנוריאה בשתי מטופלות (בנות 38 ו-43). לא נרשמה תמותה בתקופת המעקב.

דיון

לפי קבוצת העבודה לטיפול במחלות אוטואימוניות (ADWP), עד מרץ 2022 בוצעו ונרשמו ברשם EBMT כ-4000 פרוצדורות HDIT-AHSCT במחלות אוטואימוניות, ולמעלה ממחציתן בטרשת נפוצה. ניתוח ניסיון עולמי מאפשר לסווג HDIT-AHSCT כטיפול בעל יעילות גבוהה בטרשת נפוצה, בתנאי יישום בזמן — בשלב שבו פעילות דלקתית דומיננטית על פני נוירודגנרציה.

במחקר הנוכחי, בחירת המטופלים תאמה קריטריונים עדכניים של EBMT: 16/21 עם מהלך התקפי-הפוגתי; 12 צעירים מגיל 35; 10 עם גירעון קל-בינוני (EDSS 2.0–4.0); פעילות MRI עם נגעים קולטי-ניגוד תועדה אצל 14 במהלך 12 חודשים לפני הטיפול. גורמים אלה מצדיקים טיפול לימפואבלטיבי-אנטי-דלקתי המכוון לדיכוי דלקת סיסטמית ואינטרתקלית.

דה-פלציה לימפוציטרית כוללת ולאחריה רה-דיוורסיפיקציה של מאגר תאי חיסון נאיביים עשויות לאפשר דיכוי ממושך של דלקת אוטואגרסיבית ושימור איכות חיים. בקבוצה זו חציון גיל הופעת הסימפטומים הראשונים היה 23 שנים — גיל התחלה מוקדם יחסית לאוכלוסיית מבוגרים. בספרות, חציון/טווח שכיח של גיל התחלה מדווח כ-21–40 שנים.

חציון הזמן מאבחנה עד AHSCT היה 8 שנים. בקבוצת RRMS (n=16) — 7±4.1 שנים; בקבוצת המהלכים המתקדמים (n=5) — 10±2.8 שנים. בהתאם לספרות, האפקט המיטבי מושג כאשר מדכאים דלקת מוקדם ככל האפשר באמצעות דה-פלציה כוללת ולאחריה רה-קונסטיטוציה חיסונית.

התוויית AHSCT למשתתפים הייתה כישלון DMT קודמים: 18 טופלו בשני DMT או יותר; מטופל אחד — בשישה תכשירים בקווי טיפול שונים. ב-PPMS, DMT לא היה נגיש מסיבות מנהליות והמטופל קיבל אימונוגלובולין תוך-שרירי.

לפי ההיסטוריה הרפואית, בשנה שלפני AHSCT מספר ההתקפים נע בין 1 ל-4. בביקורת שנה לאחר AHSCT, אצל 18 נצפתה יציבות פעילות המחלה, ושלושה חוו הישנות/התקדמות.

שנה לאחר AHSCT שיפור/שיפור משמעותי היה ב-47.6%, יציבות ב-38.1%, והחמרה ב-14.3%. על אף ירידה לא-מובהקת ב-EDSS (חציון 5.0 ל-3.5; p=0.071), נרשמה עלייה מובהקת ב-SNRS (66.0 ל-71.0; p=0.028), בהתאמה לדיווחים ממרכזים בינלאומיים.

יש לציין כי EDSS, גם כאשר המובהקות הסטטיסטית לא הושגה, עשוי לשקף שינוי תפקודי משמעותי עבור מטופלים ספציפיים. בטווח מעל 3.0, ירידה של 0.5 נק׳ מתורגמת לעיתים לשיפור ניכר בתפקוד היומיומי. ספסטיות לפי MAS משפיעה על הדומיין המוטורי ועל ציוני SNRS/EDSS. ספסטיות בולטת קשורה לנכות גבוהה יותר, ומשקפת במידה רבה מנגנונים ספינליים של עמידה והליכה על רקע פגיעה בבקרה קורטיקלית.

כמעט כל המטופלים עם MAS ≥3 (2 עם RRMS ו-5 עם מהלך מתקדם) לא הדגימו שיפור משמעותי לאחר שנה. בקבוצה ללא ספסטיות בולטת (MAS<3, n=14) SNRS טרום-AHSCT היה 72.5±11.1 (EDSS 3.25±1.7), ולאחר שנה 79.5±14.8 (EDSS 2.0±1.78). בקבוצה עם ספסטיות בולטת (n=7): 56.0±11.4 (EDSS 6.0±0.57) ולאחר שנה 58.0±8.4 (EDSS 6.0±0.83).

נמצא שיפור מובהק בתחום הדיכאון ב-HADS (p=0.011), המתיישב עם שיפור קליני. ב-MSFC הודגם שיפור מסוים במדדים מוטוריים (T25-FW, 9-HPT) וקוגניטיביים (PASAT).

לפי קריטריוני NEDA, רק ב-3 מקרים (14.3%) נצפתה פעילות קלינית-רדיולוגית לאחר שנה. במקרה אחד (AHSCT בשנת 2019; EDSS בסיסי 2.5) למרות התלקחות ונגע חדש קולטי-ניגוד, ב-שנתיים EDSS ירד ל-1.0.

ממצא חשוב הוא תיאור מטופלת בת 33 (AHSCT ב-2019; RRMS 10 שנים; EDSS 6.0; >10 נגעים קולטי-ניגוד): שנה ושנתיים לאחר AHSCT נצפו 5 ואז 3 נגעים קולטי-ניגוד, ללא התקפים קליניים, עם ירידה בנכות ל-EDSS 4.5 ואז 4.0 — הליכה עצמאית ללא תמיכה מעל 500 מטר. דוגמאות אלו עשויות להעיד על הצטברות אפקטים ארוכי-טווח הקשורים לרה-קונסטיטוציה חיסונית, במיוחד בחולים עם פעילות גבוהה וגירעון הפיך יחסית.

מכאן שהערכת יעילות אינה יכולה להסתכם במעקב של שנה בלבד, ויש להביא בחשבון תגובה תת-אופטימלית ועמידות במהלכים אגרסיביים. כאשר פעילות נמשכת שנתיים ומעלה לאחר AHSCT, לעיתים חוזרים ל-DMT; במקרים מסוימים בעולם נשקלת AHSCT חוזרת (תוארו עד שלוש פרוצדורות). אין עדיין הנחיות סטנדרטיות לניהול פעילות MS לאחר AHSCT, בשל מחסור בראיות לגבי יעילות ובטיחות DMT לאחר השתלה.

במקרים של הישנות לאחר רה-קונסטיטוציה חיסונית במהלכים התקפיים, הומלץ לשקול חידוש DMT בעלי אפקט אימונומודולטורי. ב-PPMS נרשם מתן אוקרליזומאב, כתכשיר המאושר היחיד לצורה זו.

סיבוכים צפויים של AHSCT כוללים: טרומבוציטופניה, נויטרופניה, חום נויטרופני, עלייה חולפת בטרנסאמינזות, אנטרופתיה חולפת, אסתניה, אלופציה. סיבוכים מוקדמים במחקר הנוכחי נוהלו ונפתרו במסגרת אשפוז. סיבוכים מאוחרים נדירים יותר: במהלך שנה תועדו תירואידיטיס אוטואימונית אחת ואמנוריאה בשתי מטופלות מעל גיל 38.

מטופלים שעברו AHSCT בשל מחלה אוטואימונית צריכים מעקב המטולוג, אנדוקרינולוג וגינקולוג לפחות פעם בשנה, ושיקום ביחידות מתמחות. לאחר שחרור מומלץ טיפול אנטיויראלי ממושך; חיסונים אפשריים לא לפני 3 חודשים. בסדרות גדולות, תמותה זיהומית ב-AHSCT עבור MS עשויה להגיע ל-0.2–1%, אך בקבוצה זו לא נרשמו מקרי תמותה.

HDIT-AHSCT עלול להשפיע על תפקוד השחלות ועל בריאות רבייה, עם סיכון לירידה בפוריות/מנופאוזה מוקדמת והשלכות ארוכות-טווח. עם זאת, בקבוצה המתוארת דווחו שתי הריונות שהחלו שנתיים לאחר הטיפול, שהתקדמו ללא סיבוכים בזמן כתיבת המאמר; במקרה אחד נולד תינוק בריא 10 חודשים לאחר AHSCT (Apgar 9/9), ללא שינוי במצב המחלה.

סיכום

HDIT-AHSCT היא שיטה יעילה לטיפול בחולי טרשת נפוצה עם מהלך רפרקטורי לטיפול סטנדרטי. בשנים האחרונות ירדה שכיחות הסיבוכים בזכות הפחתת אינטנסיביות/טוקסיות של משטרי קונדישנינג, שיפור קריטריוני בחירה, והצטברות ניסיון במרכזים.

טווח הסיבוכים המוקדמים מכתיב צורך באשפוז עד כ-30 ימים. ניהול הסיכון לסיבוכים מאוחרים מתבסס על אופטימיזציה של פרוטוקולים, בחירה קפדנית ותכניות ניטור.

תוצאות האפרובציה ב-Pavlov University מצביעות על בטיחות ויעילות בטווח הקצר: לאחר שנה נצפו ירידה בגירעון הנוירולוגי ויציבות פעילות קלינית-רדיולוגית אצל מרבית המטופלים.

הפתופיזיולוגיה של נוירודגנרציה אינה מאפשרת תמיד פיצוי מלא של שינויי מבנה קיימים, אך כאשר דלקת מדוכאת בזמן ומתקיימת רה-קונסטיטוציה חיסונית, ל-AHSCT יש פוטנציאל לייצוב התהליך ללא צורך ממושך ב-DMT. במצבי פעילות מתמשכת, חידוש טיפול אימונומודולטורי לאחר רה-קונסטיטוציה הוא אפשרות; לצורך אימות נדרשים מחקרים אקראיים.

תוצאות עבודה זו יכולות לשמש בסיס להרחבת אפשרויות הטיפול לחולי טרשת נפוצה בפדרציה הרוסית.

ניגוד עניינים. אין.
מימון. ללא תמיכת ספונסר.

ספרות / References

  1. Sumelahti M.L., Tienari P.J., Wikström J., Palo J., Hakama M. Regional and temporal variation in the incidence of multiple sclerosis in Finland 1979–1993. Neuroepidemiology. 2000;19(2):67–75. https://doi.org/10.1159/000026241
  2. Alonso A., Jick S.S., Olek M.J., Hernán M.A. Incidence of multiple sclerosis in the United Kingdom: findings from a population-based cohort. J Neurol. 2007;254(12):1736–41. https://doi.org/10.1007/s00415-007-0602-z
  3. Fromont A., Binquet C., Sauleau E., Fournel I., Despalins R., Rollot F. et al. National estimate of multiple sclerosis incidence in France (2001–2007). Mult Scler. 2012;18(8):1108–15. https://doi.org/10.1177/1352458511433305
  4. Laureys G., Willekens B., Vanopdenbosch L., Deryck O., Selleslag D., D’Haeseleer M. et al. A Belgian consensus protocol for autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis. Acta Neurol Belg. 2018;118(2):161–168. https://doi.org/10.1007/s13760-018-0905-0
  5. Burman J., Tolf A., Høglund H., Askmark H. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for neurological diseases. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018;89(2):147–155. https://doi.org/10.1136/jnnp-2017-316271
  6. Fassas A., Anagnostopoulos A., Kazis A., Kapinas K., Sakellari I., Kimiskidis V. et al. Peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of progressive multiple sclerosis: first results of a pilot study. Bone Marrow Transplant. 1997;20(8):631–8. https://doi.org/10.1038/sj.bmt.1700944
  7. Gavriilaki M., Sakellari I., Gavriilaki E., Kimiskidis V.K., Anagnostopoulos A. Autologous Hematopoietic Cell Transplantation in Multiple Sclerosis: Changing Paradigms in the Era of Novel Agents. Stem Cells Int. 2019;2019:5840286. https://doi.org/10.1155/2019/5840286
  8. Sizikova S.A., Lisukov I.A., Kulagin A.D., Kryuchkova I.V., Gilevich A.V., Chernykh E.R. et al. High-dose immunosuppressive therapy with autologous transplantation of hematopoietic stem cells in autoimmune diseases. Terapevticheskii Arkhiv. 2002;74(7):22–26. (In Russian)
  9. Shevchenko Yu.L., Novik A.A., Kuznetsov A.N., Afanasyev B.V., Lisukov I.A., Kozlov V.A. et al. Autologous transplantation of hematopoietic stem cells in multiple sclerosis: results of the study by the Russian Cooperative Group of Cellular Therapy. Nevrologicheskii Zhurnal. 2008;13(2):11–18. (In Russian)
  10. Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 433n (July 10, 2015). On approval of the regulation on the organization of clinical approbation of methods of prevention, diagnosis, treatment and rehabilitation. (In Russian)
  11. Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 474n (July 21, 2015). On the procedure for obtaining informed voluntary consent. (In Russian)
  12. Thompson A.J., Banwell B.L., Barkhof F., Carroll W.M., Coetzee T., Comi G. et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018;17(2):162–173. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(17)30470-2
  13. Polushin A.Yu., Zalyalov Yu.R., Totolyan N.A., Kulagin A.D., Skoromets A.A. High-dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: a contemporary view (literature review). Uchenye Zapiski SPbGMU im. akad. I.P. Pavlova. 2021;28(4):9–21. https://doi.org/10.24884/1607-4181-2021-28-4-9-21
  14. World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA. 2013;310(20):2191–4. https://doi.org/10.1001/jama.2013.281053
  15. Kakoulina E.I., Tsynchenko A.A., Zalyalov Yu.R., Polushin A.Yu. Use of HDIT-HSCT in a patient with a rapidly progressive form of multiple sclerosis: a clinical case report. In: XXIII Davidenkov Readings. Saint Petersburg; 2021:116–118. (In Russian)
  16. Tsynchenko A.A., Zalyalov Yu.R., Kakoulina E.I., Polushin A.Yu. Analysis of early complications during the in-hospital stage of HDIT-HSCT in patients with multiple sclerosis resistant to standard therapy. In: XXIII Davidenkov Readings. Saint Petersburg; 2021:361–362. (In Russian)
  17. Polushin A.Yu., Zalyalov Yu.R., Totolyan N.A., Kulagin A.D., Skoromets A.A. High-dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: approaches to risk reduction. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2022;16(3):53–64. https://doi.org/10.54101/ACEN.2022.3.7
  18. Sharrack B., Saccardi R., Alexander T., Badoglio M., Burman J., Farge D. et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation and other cellular therapy in multiple sclerosis and immune-mediated neurological diseases: updated guidelines and recommendations. Bone Marrow Transplant. 2020;55(2):283–306. https://doi.org/10.1038/s41409-019-0684-0
  19. Barin L., Kamm C.P., Salmen A., Dressel H., Calabrese P., Pot C. et al. How do patients enter the healthcare system after the first onset of multiple sclerosis symptoms? Mult Scler. 2020;26(4):489–500. https://doi.org/10.1177/1352458518823955
  20. Vaughn C.B., Jakimovski D., Kavak K.S., Ramanathan M., Benedict R.H.B., Zivadinov R. et al. Epidemiology and treatment of multiple sclerosis in elderly populations. Nat Rev Neurol. 2019;15(6):329–342. https://doi.org/10.1038/s41582-019-0183-3
  21. Das J., Snowden J.A., Burman J., Freedman M.S., Atkins H., Bowman M. et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation as a first-line disease-modifying therapy in patients with ‘aggressive’ multiple sclerosis. Mult Scler. 2021;27(8):1198–1204. https://doi.org/10.1177/1352458520985238
  22. Burt R.K., Balabanov R., Han X., Sharrack B., Morgan A., Quigley K. et al. Association of nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation with neurological disability in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. JAMA. 2015;313(3):275–284. https://doi.org/10.1001/jama.2014.17986
  23. Burt R.K., Balabanov R., Burman J., Sharrack B., Snowden J.A., Oliveira M.C. et al. Effect of Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation vs Continued Disease-Modifying Therapy on Disease Progression in RRMS: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;321(2):165–174. https://doi.org/10.1001/jama.2018.18743
  24. Parks N.E., Flanagan E.P., Lucchinetti C.F., Wingerchuk D.M. NEDA treatment target? No evident disease activity as an actionable outcome in practice. J Neurol Sci. 2017;383:31–34. https://doi.org/10.1016/j.jns.2017.10.015
  25. Sormani M.P., Muraro P.A., Saccardi R., Mancardi G. NEDA status in highly active MS can be more easily obtained with AHSCT than other drugs. Mult Scler. 2017;23(2):201–204. https://doi.org/10.1177/1352458516645670
  26. Roberts F., Hobbs H., Jessop H., Bozzolini C., Burman J., Greco R. et al. Rehabilitation Before and After AHSCT for Patients With MS: Consensus Guidelines. Front Neurol. 2020;11:556141. https://doi.org/10.3389/fneur.2020.556141
  27. Greco R., Alexander T., Burman J., Del Papa N., de Vries-Bouwstra J., Farge D. et al. HSCT for autoimmune diseases in the time of COVID-19: EBMT guidelines and recommendations. Bone Marrow Transplant. 2021;56(7):1493–1508. https://doi.org/10.1038/s41409-021-01326-6
  28. Muraro P.A., Pasquini M., Atkins H.L., Bowen J.D., Farge D., Fassas A. et al. Long-term Outcomes After AHSCT for MS. JAMA Neurol. 2017;74(4):459–469. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2016.5867
  29. Snowden J.A., Badoglio M., Labopin M., Giebel S., McGrath E., Marjanovic Z. et al. Evolution, trends, outcomes, and economics of HSCT in severe autoimmune diseases. Blood Adv. 2017;1(27):2742–2755. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2017010041
  30. Alexander T., Greco R., Snowden J.A. Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Autoimmune Disease. Annu Rev Med. 2021;72:215–228. https://doi.org/10.1146/annurev-med-070119-115617
  31. Carter A., Robison L.L., Francisco L., Smith D., Grant M., Baker K.S. et al. Prevalence of conception and pregnancy outcomes after hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2006;37(11):1023–9. https://doi.org/10.1038/sj.bmt.1705364
  32. Absolom K., Eiser C., Turner L., Ledger W., Ross R., Davies H. et al. Ovarian failure following cancer treatment: management and quality of life. Hum Reprod. 2008;23(11):2506–12. https://doi.org/10.1093/humrep/den285
  33. Loren A.W., Chow E., Jacobsohn D.A., Gilleece M., Halter J., Joshi S. et al. Pregnancy after hematopoietic cell transplantation (CIBMTR report). Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(2):157–66. https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2010.07.009
  34. Afanasyeva K.S., Barabanshchikova M.V., Bondarenko S.N., Bykova T.A., Vlasova Yu.Yu., Gevorgyan A.G. et al. Indications for hematopoietic stem cell transplantation. 2nd ed. Cellular Therapy and Transplantation. 2019;8(4):101–145. https://doi.org/10.18620/ctt-1866-8836-2019-8-4-101-145

השתלת תאי גזע המטופואטיים אוטולוגית בטרשת נפוצה: תשובות לשאלות נפוצות

טיפול אימונוסופרסיבי במינון גבוה עם השתלת תאי גזע המטופואטיים אוטולוגית (ברוסית: ВИСТ-АТГСК; באנגלית: HDIT-AHSCT, ולעיתים בקיצור AHSCT) נחשב לאפשרות טיפולית עבור מטופלים עם טרשת נפוצה אגרסיבית או רפרקטורית, כאשר טיפולים משני-מהלך (DMT) סטנדרטיים אינם משיגים שליטה מספקת במחלה. במסגרת האפרובציה הקלינית של משרד הבריאות של הפדרציה הרוסית, שבוצעה ב-Pavlov University (סנט פטרבורג), HDIT-AHSCT הדגימה יעילות גבוהה ופרופיל בטיחות מתקבל על הדעת — בתנאי בחירה קפדנית של מועמדים וביצוע הפרוצדורה במרכז השתלות מנוסה.

מהו HDIT-AHSCT בטרשת נפוצה?

HDIT-AHSCT (High-dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation) הוא משטר של אימונוסופרסיה במינון גבוה (לדוגמה ציקלופוספמיד במינון מצטבר 200 מ״ג/ק״ג), שלאחריו מבוצע עירוי של תאי גזע המטופואטיים אוטולוגיים שנאספו קודם לכן. מטרת השיטה היא “איפוס” או “אתחול מחדש” של מערכת החיסון, דיכוי דלקת אוטואגרסיבית והשגת שליטה ממושכת בפעילות טרשת נפוצה.

למי עשויה להתאים השתלת תאי גזע אוטולוגית בטרשת נפוצה?

AHSCT נשקלת בעיקר עבור מטופלים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית (RRMS) בעלת פעילות גבוהה או מהלך אגרסיבי, וכן עבור חלק מהמטופלים עם צורות מתקדמות (SPMS, PPMS) כאשר קיימים סימנים לדלקת פעילה מתמשכת לפי קליניקה ו-MRI. קריטריוני בחירה חשובים כוללים: גיל צעיר יחסית, דרגת נכות מתונה לפי EDSS, כישלון מוכח של כמה קווי DMT, ועדות לפעילות מחלה ב-MRI (נגעים חדשים ו/או האדרה עם חומר ניגוד).

עד כמה HDIT-AHSCT יעילה ביחס לטיפולים משני-מהלך (DMT)?

מחקרים ורשמים בינלאומיים מצביעים כי אצל חלק ניכר מן המטופלים HDIT-AHSCT עשויה להביא ל-NEDA (אין עדות לפעילות קלינית-רדיולוגית) בטווח הבינוני והארוך. באפרובציה הקלינית המתוארת, שנה לאחר ההשתלה אצל רוב המטופלים נצפו הפחתה בגירעון הנוירולוגי, ייצוב פעילות המחלה והפחתה בעוצמת דיכאון. בחלק מהמטופלים עם מהלך מוקדם ואגרסיבי, ההשפעה עשויה להיות ממושכת; ובהתאם למצב, ניתן בהמשך לשקול חידוש DMT אם פעילות המחלה מתחדשת.

מהם הסיכונים והסיבוכים של HDIT-AHSCT?

HDIT-AHSCT היא שיטה טיפולית אינטנסיבית המחייבת ביצוע במרכז השתלות ייעודי ומנוסה. סיבוכים מוקדמים צפויים כוללים ציטופניה קשה אך נשלטת (אנמיה, נויטרופניה, טרומבוציטופניה), חום נויטרופני, מוקוזיט, הפרעה חולפת בתפקודי כבד, אלופציה חולפת ועייפות/חולשה בולטת בתקופת התאוששות ההמטופואזיס. סיבוכים מאוחרים המתוארים בספרות כוללים אנדוקרינופתיות אוטואימוניות (למשל תירואידיטיס אוטואימונית), פגיעה בפוריות, וכן סיכון לתמותה הקשורה לטיפול (TRM) — שבסדרות מודרניות ירד משמעותית עם בחירה נכונה של מועמדים, פרוטוקולים מותאמים וניסיון מרכזי גבוה.

האם ניתן לתכנן הריון לאחר HDIT-AHSCT?

HDIT-AHSCT עשויה להשפיע על רזרבה שחלתית, ולכן תכנון הריון נדון באופן פרטני, בהתחשב בגיל המטופלת, פוריות בסיסית וטיפולים נלווים. בספרות קיימים תיאורים של הריונות ולידות מוצלחים לאחר AHSCT כאשר טרשת נפוצה יציבה, אך נדרשת הערכה רב-תחומית קפדנית ומעקב ממושך אצל נוירולוג/ית, המטולוג/ית, גינקולוג/ית ואנדוקרינולוג/ית.

האם HDIT-AHSCT מחליפה את כל שיטות הטיפול האחרות בטרשת נפוצה?

לא. HDIT-AHSCT היא אופציה עבור מטופלים שנבחרים בקפידה עם טרשת נפוצה בעלת פעילות גבוהה/אגרסיבית, הרפרקטורית ל-DMT. לאחר רה-קונסטיטוציה חיסונית, אם פעילות המחלה נשארת או חוזרת, ייתכן צורך בחידוש DMT או בדיון באפשרויות טיפול נוספות, בהתאם להמלצות בינלאומיות (למשל EBMT, ECTRIMS ואחרות) ולמאפייני המחלה של המטופל/ת.

ד״ר לידיה פרחובה

Made on
Tilda