טיפול מודרני במיגרנה: גפנטים, CGRP, טריפטנים ובוטולינום טוקסין

הטיפול המודרני במיגרנה כולל הן טיפול בהתקף עצמו והן טיפול מונע. לצד NSAIDs וטריפטנים קיימים כיום גם גפנטים, נוגדנים מונוקלונליים כנגד CGRP או הקולטן שלו וטיפול בבוטולינום טוקסין. בחירת הטיפול נעשית בהתאם לתדירות ולחומרת ההתקפים, למחלות נלוות, לתגובה לטיפולים קודמים ולהעדפות המטופל.

כאשר ההתקפים נדירים, המטרה העיקרית היא להפסיק במהירות וביעילות את הכאב ואת התסמינים הנלווים. כאשר ההתקפים תכופים, ממושכים או גורמים לפגיעה משמעותית בתפקוד, נשקל טיפול מונע. במיגרנה כרונית יש מקום מבוסס גם לטיפול בבוטולינום טוקסין לפי פרוטוקול PREEMPT.

מה קורה במיגרנה ומה תפקידו של CGRP

מיגרנה היא מחלה נוירולוגית ראשונית הקשורה לעוררות מוגברת של מערכות התחושה במוח ולהפעלת המערכת הטריגמינו-וסקולרית. אחד המתווכים המרכזיים במנגנון המיגרנה הוא CGRP (calcitonin gene-related peptide).

CGRP משתתף בהעברת אותות כאב, בסנסיטיזציה של המסלולים הטריגמינליים ובוויסות הטונוס הווסקולרי. הבנת המנגנון הזה הובילה לפיתוח טיפולים החוסמים באופן ישיר את CGRP או את הקולטן שלו: נוגדנים מונוקלונליים וגפנטים.

טיפול בהתקף מיגרנה

מטרת הטיפול האקוטי היא, ככל האפשר, להשיג היעלמות של הכאב ושל התסמין הנלווה המטריד ביותר בתוך השעות הראשונות ולהקטין את הסיכון לחזרת ההתקף. בדרך כלל מומלץ ליטול את הטיפול בשלב מוקדם של ההתקף, לפני שהכאב מגיע לעוצמה המרבית.

NSAIDs ומשככי כאבים

• איבופרופן;
• נפרוקסן;
• פרצטמול;
• אספירין;
• תכשירים משולבים המכילים משכך כאבים וקפאין.

שימוש תכוף בתרופות לטיפול בהתקף עלול לגרום לכאב ראש כתוצאה משימוש יתר בתרופות. באופן כללי, שימוש במשככי כאבים פשוטים ב-15 ימים או יותר בחודש, או בטריפטנים ובתכשירים משולבים ב-10 ימים או יותר בחודש במשך יותר משלושה חודשים, מעלה את הסיכון לכך.

טריפטנים

טריפטנים הם עדיין מהטיפולים הספציפיים היעילים ביותר להתקפי מיגרנה בינוניים וקשים. בין התרופות בקבוצה: סומטריפטן, ריזטריפטן, זולמיטריפטן, אלטריפטן ואחרות.

הם פועלים בעיקר דרך קולטני 5-HT1B/1D ומדכאים את פעילות המערכת הטריגמינו-וסקולרית. אם טריפטן אחד אינו יעיל, לעיתים ניתן להשיג תגובה עם טריפטן אחר, ובמקרים מסוימים ניתן לשלב טריפטן עם NSAID.

לטריפטנים יש השפעה מכווצת כלי דם ולכן הם אינם מתאימים לחלק מהמטופלים עם מחלת לב איסכמית, שבץ בעבר, מחלת עורקים היקפית או יתר לחץ דם שאינו מאוזן. במצבים כאלה ניתן לשקול טיפולים ללא השפעה ואזוקונסטריקטיבית.

גפנטים במיגרנה: מה הם וכיצד הם פועלים

גפנטים הם אנטגוניסטים מודרניים לקולטן CGRP. הם משמשים לטיפול בהתקף מיגרנה, וחלק מהתרופות בקבוצה מאושרות גם לטיפול מונע. בניגוד לטריפטנים, גפנטים אינם גורמים לכיווץ כלי דם.

בהתאם למדינה ולזמינות, לטיפול בהתקף ניתן להשתמש באוברוגפנט, רימגפנט וכן בזבגפנט בתרסיס אף. רימגפנט קיים גם כטבליה מתמוססת בפה ויכול לשמש הן לטיפול בהתקף והן למניעת מיגרנה אפיזודית.

גפנטים יכולים להתאים במיוחד כאשר טריפטנים אינם יעילים, אינם נסבלים היטב או אינם רצויים בגלל התוויות נגד וסקולריות. עם זאת, היעדר ואזוקונסטריקציה אינו אומר שאין מגבלות כלל: יש להביא בחשבון אינטראקציות בין-תרופתיות, תפקודי כבד וכליה, וכן אזהרות עדכניות בנוגע לאפשרות של עלייה בלחץ הדם או תופעת ריינו בחלק מהתכשירים.

לסמידיטן

לסמידיטן הוא אגוניסט סלקטיבי לקולטן 5-HT1F ללא השפעה ואזוקונסטריקטיבית משמעותית מבחינה קלינית. ניתן להשתמש בו לטיפול בהתקף אצל מטופלים שאינם מתאימים לטריפטנים. המגבלות העיקריות הן סחרחורת וישנוניות; לאחר נטילת התרופה יש לפעול בהתאם להנחיות בנוגע לנהיגה.

בחילה וצורך בטיפול שאינו פומי

כאשר קיימות בחילה או הקאה משמעותיות, ניתן לשלב טיפול נגד בחילה ולהשתמש בצורות מתן שאינן דרך הפה, כגון תרסיס אף או זריקה. הדבר רלוונטי במיוחד כאשר בזמן ההתקף קיימת ירידה בספיגה ממערכת העיכול.

מתי יש צורך בטיפול מונע במיגרנה

• מספר גבוה של ימי מיגרנה;
• פגיעה משמעותית בעבודה, בתפקוד היומיומי או באיכות החיים;
• התקפים ממושכים או קשים לטיפול;
• יעילות לא מספקת או סבילות ירודה של הטיפול האקוטי;
• שימוש תכוף בתרופות להקלה על ההתקף וסיכון לכאב ראש משימוש יתר;
• רצון המטופל להפחית את תדירות ההתקפים.

תרופות מניעה קלאסיות

• חוסמי בטא, למשל פרופרנולול ומטופרולול;
• טופירמט;
• אמיטריפטילין ותרופות נוספות מקבוצת נוגדי הדיכאון;
• תרופות נוספות בהתאם למחלות הנלוות ולמצב הקליני.

אלו עדיין אפשרויות טיפול יעילות, אך השימוש בהן עלול להיות מוגבל בשל תופעות לוואי ובשל הצורך בטיטרציה הדרגתית של המינון.

טיפול מונע ממוקד CGRP

הטיפולים המונעים המכוונים למסלול CGRP כוללים נוגדנים מונוקלונליים וכן חלק מהגפנטים. לפי נייר העמדה של American Headache Society משנת 2024, ניתן לשקול טיפול ממוקד CGRP כאפשרות קו ראשון למניעת מיגרנה, ללא צורך מחייב בכישלון קודם של שתי קבוצות טיפול מונע ותיקות. בפועל, כללי הזכאות והמימון משתנים בין מדינות ובין קופות ומבטחים.

נוגדנים מונוקלונליים כנגד CGRP

• ארנומאב — חוסם את הקולטן ל-CGRP;
• גלקנזומאב, פרמנזומאב ואפטינזומאב — נקשרים ל-CGRP עצמו.

רוב התרופות ניתנות בזריקה תת-עורית אחת לחודש או אחת לשלושה חודשים; אפטינזומאב ניתן בעירוי תוך-ורידי. הטיפולים מיועדים למיגרנה אפיזודית או כרונית בהתאם להתוויה של התרופה הספציפית.

היתרונות כוללים תדירות מתן נמוכה יחסית וסבילות טובה ברוב המטופלים. תופעות לוואי אפשריות כוללות תגובה מקומית באזור ההזרקה, עצירות בחלק מהתכשירים ותופעות נוספות נדירות יותר. בחירת התרופה נעשית באופן פרטני.

גפנטים למניעת מיגרנה

• אטוגפנט ניתן מדי יום ומשמש למניעת מיגרנה אפיזודית וכרונית במבוגרים.
• רימגפנט ניתן פעם ביומיים למניעת מיגרנה אפיזודית, ובנוסף מאושר גם לטיפול בהתקף.

תרופות אלה מהוות חלופה פומית לטיפולים המוזרקים המכוונים ל-CGRP. בבחירת גפנט יש להתחשב באינטראקציות בין-תרופתיות, בתפקודי כבד וכליה, במחלות נלוות ובתרופות נוספות שהמטופל נוטל.

טיפול בבוטולינום טוקסין במיגרנה כרונית

אונאבוטולינום טוקסין A משמש לטיפול מונע במיגרנה כרונית. לפי הקריטריונים הבינלאומיים, מיגרנה כרונית מוגדרת ככאב ראש ב-15 ימים או יותר בחודש במשך יותר משלושה חודשים, כאשר לפחות 8 ימים בחודש הם בעלי מאפיינים של מיגרנה.

הטיפול מבוסס על פרוטוקול PREEMPT. הפרוטוקול הבסיסי כולל 155 יחידות ב-31 נקודות הזרקה באזור הראש והצוואר, בדרך כלל אחת לכ-12 שבועות. במסגרת פרוטוקול PREEMPT ניתן להוסיף נקודות הזרקה ולהגיע למינון כולל של עד 195 יחידות ועד 39 נקודות.

את יעילות הטיפול יש להעריך לאורך מספר מחזורי טיפול ולא לאחר טיפול בודד. אצל חלק מהמטופלים הירידה המשמעותית ביותר בתדירות כאבי הראש ניכרת לאחר המחזור השני או השלישי.

כאשר טיפול מונע יחיד אינו מספיק, ניתן במקרים מתאימים לשלב בוטולינום טוקסין עם טיפול ממוקד CGRP. ההחלטה על טיפול משולב מתקבלת באופן פרטני.

כיצד בוחרים את הטיפול המתאים

אין אסטרטגיית טיפול אחת המתאימה לכל המטופלים עם מיגרנה. אצל מטופל אחד טריפטן עשוי להספיק ללא צורך בטיפול מונע, ואילו מטופל אחר יזדקק לגפנט, לנוגדן מונוקלונלי כנגד CGRP או לבוטולינום טוקסין. בפועל, בחירת הטיפול נעשית לפי מספר ימי המיגרנה, חומרת התסמינים, מחלות נלוות, תגובה לטיפולים קודמים, אורח החיים והעדפות המטופל.

מקורות עיקריים

1. Charles AC, Digre KB, Goadsby PJ, et al. Calcitonin gene-related peptide-targeting therapies are a first-line option for the prevention of migraine: An American Headache Society position statement update. Headache. 2024;64(4):333–341. PubMed.
2. Qaseem A, et al. Pharmacologic Treatments of Acute Episodic Migraine Headache in Outpatient Settings: A Clinical Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2025. PubMed.
3. International Headache Society. International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (ICHD-3): chronic migraine and medication-overuse headache. ICHD-3.
4. FDA. NURTEC ODT (rimegepant) Prescribing Information, revised 2025. FDA label.
5. FDA. UBRELVY (ubrogepant) Prescribing Information, 2025. FDA label.
6. FDA. QULIPTA (atogepant) Prescribing Information, 2025. FDA label.
7. FDA. ZAVZPRET (zavegepant) Prescribing Information, 2025. FDA label.
8. Bendtsen L, Sacco S, Ashina M, et al. Guideline on the use of onabotulinumtoxinA in chronic migraine: a consensus statement from the European Headache Federation. J Headache Pain. 2018;19:91. PubMed.