טיפולים תאיים וחיסוניים מתקדמים בנוירולוגיה: CAR-T וכיוונים חדשים

טכנולוגיות חיסוניות ותאיות מתקדמות מתפתחות במהירות ומציעות אפשרויות חדשות לטיפול במחלות נוירואימוניות. בנוסף לנוגדנים חד־שבטיים קלאסיים, מתבלטת בשנים האחרונות תרפיית CAR-T — טיפול המסוגל לשנות באופן עמוק את פעילות מערכת החיסון באמצעות סילוק ממוקד של תאי B פתולוגיים ותאי פלזמה.

תחום זה רלוונטי במיוחד למחלות מתווכות־נוגדנים של מערכת העצבים המרכזית וההיקפית: טרשת נפוצה (MS), NMOSD, MOGAD, דלקות מוח אוטואימוניות, נוירופתיות דמיאליניזציה כרוניות (CIDP) ומיאסתניה גראוויס. במחלות אלו, הטיפולים התאיים עשויים להוות חלופה לטיפול אימונוסופרסיבי ממושך.

כיצד פועלת תרפיית CAR-T: מנגנוני פעולה מרכזיים

CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cells) הם תאי T של המטופל העוברים הנדסה גנטית ליצירת רצפטור כימרי (CAR). רצפטור זה מזהה אנטיגן מסוים — לרוב CD19 על תאי B — ומפעיל תגובה ציטוטוקסית חזקה כנגד התאים הללו.

סילוק תאי B פתולוגיים ותאי פלזמה

לאחר העירוי, תאי CAR-T:

• מזהים תאי B חיוביים ל-CD19 (תאי B נאיביים, תאי זיכרון וחלק מתאי הפלזמה);
• מסלקים שיבוטים האחראים לייצור נוגדנים פתולוגיים;
• משמידים מאגרים של תאי B ברקמות לימפואידיות.

בניגוד לנוגדנים אנטי-CD20 (כגון ריטוקסימאב ואוקרליזומאב), CAR-T מסוגלים להשפיע גם על אוכלוסיות של תאי פלזמה ועומק הדפלציה החיסונית גדול יותר.

“איפוס” מערכת החיסון

לאחר דפלציה עמוקה של תאי B ותאי פלזמה:

• רמות הנוגדנים הפתולוגיים (AQP4-IgG, MOG-IgG, AChR-IgG) יורדות;
• פעילות Th17 פוחתת;
• רמות תאי T רגולטוריים עולות;
• נוצר איזון מחדש בין פעילות אפקטורית לבין סבילות חיסונית.

תהליך זה מזכיר במידה מסוימת השתלת מח עצם אוטולוגית (AHSCT), אך כרוך בפגיעה ממוקדת יותר ובפוטנציאל טוקסיות נמוך יותר.

זיכרון חיסוני ממושך

תאי CAR-T עשויים להישאר פעילים חודשים ואף שנים, ולספק מנגנון של “שיטור חיסוני” נגד תאי B חדשים — זהו הבסיס לפוטנציאל של הפוגה ארוכת שנים לאחר טיפול יחיד.

תוצאות טיפולים תאיים במחלות נוירואימוניות שונות

טרשת נפוצה (MS)

למרות היעדר מחקרים גדולים, ישנם מספר מקורות חשובים:

• מודלים פרה־קליניים (EAE): CAR-T נגד מטרות של תאי B מפחיתים דלקת ודמיאליניזציה.
• מטופלים עם מחלות המטולוגיות ו-MS: נצפתה היעלמות של נגעים פעילים ב-MRI וירידה בפעילות הקלינית של MS לאחר CAR-T.

CAR-T עשוי לפעול על אחד המנגנונים המרכזיים ב-MS — תאי B זיכרון ותאי פלזמה המתחזקים דלקת כרונית מתמשכת. בעתיד, CAR-T עשוי להפוך לאפשרות של טיפול חד־פעמי במקרים קשים ועמידים.

NMOSD

NMOSD היא מחלה מונעת־נוגדנים (AQP4-IgG). תאי הפלזמה המייצרים את הנוגדנים הללו עשויים לשרוד שנים רבות.

בנתונים מוקדמים, CAR-T הביא ל-:

• ירידה משמעותית ברמות AQP4-IgG;
• הפסקה או הפחתה של התקפים;
• שיפור או יציבות תפקודית.

MOGAD

ב-MOGAD התגובה לנוגדנים אנטי-CD20 לעיתים מוגבלת, ו-CAR-T מציע פוטנציאל טיפול משמעותי.

ייתכן ש-CAR-T יכול:

• להפחית רמות MOG-IgG;
• להקטין שיעור התקפים;
• לאפשר הפוגה ממושכת.

דלקות מוח אוטואימוניות

CAR-T נוסה במקרים חמורים ועמידים של דלקת מוח אוטואימונית (NMDA-R, GAD65, DAGLA ועוד), שם טיפולים רגילים לא הועילו.

• שיפור מהיר בהכרה ובהתנהגות;
• שיפור קוגניטיבי;
• שיפור ב-EEG וב-MRI;
• ירידה בנוגדנים;
• ללא התקפים בתקופת המעקב.

נוירופתיות אוטואימוניות כרוניות (CIDP וכו')

• CIDP
• נוירופתיות אנטי-NF155/אנטי-CNTN1 (IgG4)

נראו:

• שיפור בהליכה ובכוח;
• ירידה בצורך ב-IVIG/פלזמהפרזיס;
• שיפור במדדים אלקטרופיזיולוגיים.

מיאסתניה גראוויס

זהו התחום הנחקר ביותר מבחינת CAR-T בנוירולוגיה.

במחקרים קליניים:

• ירידה חזקה ב-AChR-IgG;
• שיפור ב-MG-ADL, QMG;
• יכולת להפסיק IVIG;
• הפוגה חודשים לאחר טיפול יחיד;
• CRS ו-ICANS נשלטים.

יתרונות CAR-T לעומת טיפולים אחרים

תופעות לוואי: CRS, ICANS וסיכון ל-PML לא טיפוסי

CRS — תסמונת שחרור ציטוקינים

מתפתחת לרוב ב-1–4 ימים לאחר העירוי.

תסמינים: חום, צמרמורת, לחץ דם נמוך, טכיקרדיה.

טיפול: טוציליזומאב, סטרואידים, ניטור הדוק.

ICANS — נוירוטוקסיות הקשורה לתאי CAR-T

מופיע לרוב ב-ימים 3–7.

• בלבול, דיסארתריה;
• שינויים קוגניטיביים;
• פרכוסים;
• במקרים נדירים — בצקת מוח.

PML לא טיפוסי

נדיר, אך ייתכן עקב דיכוי חיסוני עמוק וממושך.

• תסמינים קוגניטיביים/התנהגותיים;
• סיכון עולה כאשר IgG נמוך;
• מומלץ מעקב MRI ו-JC virus.

עתיד הטיפולים התאיים

• פיתוח CAR-Treg — תאי T רגולטוריים מהונדסים;
• יצירת CAR-T אוניברסליים (“off-the-shelf”);
• טיפולים מותאמים אישית למחלות נדירות;
• מחקרים אקראיים ב-MS, NMOSD, MOGAD, דלקות מוח ומיאסתניה;
• אסטרטגיות משולבות: CAR-T → טיפול אחזקה ייעודי.

רשימת ספרות

1. Chinas NA, Alexopoulos H. CAR T-cells meet autoimmune neurological diseases. Front Immunol. 2025. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1604174
2. Brittain G et al. CAR-T in immune-mediated neurological diseases. Ann Neurol. 2024. DOI: 10.1002/ana.27029
3. Hegelmaier T et al. CAR-T in DAGLA encephalitis. Med (N Y). 2025. DOI: 10.1016/j.medj.2025.100776
4. Granit V, Benatar M, Kurtoglu M et al. RNA CAR-T in MG. Lancet Neurol. 2023. DOI: 10.1016/S1474-4422(23)00194-1
5. Li YR et al. Frontiers in CAR-T for autoimmune diseases. TIPS. 2024. DOI: 10.1016/j.tips.2024.07.005
6. Zhang Y et al. BCMA/CD19 CAR-T in MG. EClinicalMedicine. 2025. DOI: 10.1016/j.eclinm.2025.103621