גרייה מוחית עמוקה (DBS) בטרשת נפוצה ורעד קשה

גרייה מוחית עמוקה (Deep Brain Stimulation, DBS) היא שיטת נוירוכירורגיה פונקציונלית פולשנית אך הפיכה, שבה מושתלים אלקטרודות במבנים עמוקים של המוח ומחוברות לנוירוסטימולטור תת-עורי. גירוי בתדירות גבוהה משנה פעילות פתולוגית של רשתות עצביות ומאפשר שליטה בסימפטומים – בעיקר רעד והפרעות תנועה אחרות.

היסטוריה של השיטה ואינדיקציות מאושרות

התיאור הראשון של דיכוי רעד כוונה קשה באמצעות גירוי סטריאוטקסי עמוק של התלמוס פורסם בשנת 1980 (Brice & McLellan, Lancet). בסוף שנות ה־80 וראשית שנות ה־90 הראו Alim-Louis Benabid ועמיתיו שגירוי בתדירות גבוהה של הגרעין הוונטרלי האינטרמידיארי (VIM) בתלמוס מפחית באופן יעיל רעד במחלת פרקינסון, מה שסימן את תחילתה של עידן ה־DBS המודרני.

בשנת 1997 ה־FDA בארה"ב אישר גירוי של גרעין ה־VIM לטיפול ברעד חיוני (Essential Tremor) וברעד פרקינסוני. בשנת 2002 הורחבו האינדיקציות גם למחלת פרקינסון (גירוי הגרעין הסוב־תלמי והפלידום המדיאלי – GPi). בשנים שלאחר מכן אושרה DBS גם לדיסטוניה, להפרעה אובססיבית־קומפולסיבית קשה ולאפילפסיה. גרייה מוחית עמוקה החליפה בהדרגה פרוצדורות בלתי הפיכות (תלמוטומיה, פלידוטומיה) והפכה לסטנדרט הטיפול הכירורגי בחלק מההפרעות התנועתיות.

על פי הערכות עדכניות בוצעו בעולם למעלה מ־200,000 פרוצדורות DBS, בעיקר במחלת פרקינסון, רעד חיוני ודיסטוניה. בישראל מבוצעת DBS למחלת פרקינסון, רעד חיוני ודיסטוניה במרכזים אוניברסיטאיים גדולים (שיבא תל השומר, איכילוב/סוראסקי, רמב"ם, הדסה ועוד) ומהווה חלק מארסנל הטיפול הסטנדרטי בהפרעות תנועה מורכבות.

לגבי רעד הקשור לטרשת נפוצה (Multiple Sclerosis, MS) אין אינדיקציה רגולטורית נפרדת ל־DBS. בהקשר זה נחשבת הפרוצדורה לשימוש off-label, אף שהטכנולוגיה עצמה מאושרת לטיפול ברעד ובהפרעות תנועה.

מדוע החלו להשתמש ב־DBS בטרשת נפוצה

רעד מופיע אצל כ־25–58% מהמטופלים עם טרשת נפוצה. הקבוצה הקשה ביותר כוללת חולים עם רעד פרוקסימלי ורעד כוונה בולט בגפיים העליונות, הגורם לנכות משמעותית ולפגיעה ביכולת לבצע פעולות יום־יומיות: היגיינה עצמית, אכילה, כתיבה, אחיזת חפצים ותפקודי עדינות. לרוב, הרעד מלווה באטקסיה צרבלרית, דיסמטריה וטונוס שרירים ירוד.

טיפול תרופתי (חוסמי בטא, פרימידון, בנזודיאזפינים, איזוניאזיד, קנבינואידים ועוד) נותן בדרך כלל תועלת מוגבלת ולא יציבה. על רקע זה, השימוש ב־DBS בטרשת נפוצה הפך לצעד הגיוני, בהסתמך על ניסיון מוצלח ברעד חיוני וברעד פרקינסוני:

• המטרה (VIM בתלמוס) ועקרונות הגירוי מוכרים היטב בתסמונות רעד אחרות;
• השיטה הפיכה וניתנת לתכנות, בניגוד לתלמוטומיה בלתי הפיכה;
• אצל חלק מהמטופלים הרעד נובע מהיפראקטיביות פונקציונלית של מעגלים תלמו־קורטיקליים וצרבלו־תלמיים, שניתן לווסת באמצעות גירוי.

הסדרות הראשונות של מקרים של DBS ברעד הקשור לטרשת נפוצה פורסמו בתחילת שנות ה־2000 (Hooper, Berk, Wishart ואחרים) והדגימו כי DBS יכולה להפחית באופן משמעותי רעד ולשפר איכות חיים אצל מטופלים עמידים לטיפול תרופתי.

היקף הניסיון הקליני של DBS ברעד בטרשת נפוצה

מאז הדיווחים הראשונים הצטבר בסיס ידע משמעותי – אם כי הטרוגני. על פי מטא־אנליזה של Brandmeir ועמיתיו (2020), נותחו נתונים על 261 פרוצדורות DBS במטופלים עם טרשת נפוצה. כאשר מוסיפים מחקרים מאוחרים יותר, כולל קוהורטה רטרוספקטיבית גדולה של Chagot ועמיתיו (104 חולים) וסדרות נוספות, מתואר בספרות העולמית לפחות 300–350 מטופלים עם טרשת נפוצה שעברו DBS בשל רעד קשה ועמיד לטיפול תרופתי.

בישראל לא פורסם רישום ייעודי של DBS ברעד הקשור לטרשת נפוצה. הנתונים הקיימים והניסיון הקליני מצביעים על כך שהפרוצדורות הללו נדירות מאוד ומתבצעות כפתרון off-label אינדיבידואלי במרכזים נוירוכירורגיים בעלי ניסיון מוכח ב־DBS.

מטרות הגירוי (Targets) ב־DBS ברעד הקשור לטרשת נפוצה

המטרה הסטנדרטית בטיפול כירורגי ברעד היא הגרעין הוונטרלי האינטרמידיארי (VIM) בתלמוס. בחולי טרשת נפוצה נוסו גישות מטרה שונות:

• גירוי חד־צדדי או דו־צדדי של VIM (הגישה השכיחה ביותר);
• גירוי באמצעות שתי אלקטרודות (למשל VIM + ventralis oralis posterior/anterior – VOP/VOA) לטיפול בדפוסי רעד מורכבים;
• גירוי האזור הסוב־תלמי וה־zona incerta (ZI) במקרים של רעד פרוקסימלי ורעד כוונה בולט.

VIM נותר המטרה הנפוצה ביותר, בזכות השפעתו הצפויה על רעד בגפיים העליונות וניסיון קליני רחב. מטרות חלופיות (VOP/VOA, האזור הסוב־תלמי, ZI) נלקחות בחשבון במקרים מורכבים, בעיקר במרכזים מתמחים ובמסגרות מחקר קליני.

יעילות קלינית של DBS ברעד בטרשת נפוצה

סקירות שיטתיות ומטא־אנליזות מראות כי כאשר בחירת המטופלים קפדנית, DBS מובילה ל:

• הפחתת חומרת הרעד במדד Fahn–Tolosa–Marin (FTM) בכ־30–61% לאחר 6 חודשים מהניתוח;
• שימור התועלת למשך 2–6 שנים אצל חלק ניכר מהמטופלים, כל עוד התכנות הגירוי מיטבי ומהלך הטרשת הנפוצה יציב;
• שיפור במדדי איכות חיים (SF-36, סקאלות ADL) בשיעור של כ־30–170% ביחס לקו הבסיס;
• שיפור משמעותי בתפקוד הגפה העליונה – שיפור ביכולת לאכול, לבצע היגיינה עצמית, לסגור בגדים, לכתוב ולהשתמש במכשירים אלקטרוניים.

חשוב לציין כי DBS אינה משפיעה על פעילות המחלה האימונולוגית בטרשת נפוצה ואינה משנה את רמת הנכות הכוללת לפי EDSS, המשקפת צבירה של ליקויים נוירולוגיים שונים. DBS היא שיטה סימפטומטית לטיפול ברעד, לא טיפול משנה־מחלה.

מגבלות התועלת הקלינית

גם כאשר מופחתת אמפליטודת הרעד באופן משמעותי, השיפור התפקודי יכול להיות מוגבל. גורמים הפוגעים בתוצאה:

• אטקסיה צרבלרית ודיסמטריה בולטים;
• רמת נכות בסיסית גבוהה מאוד (EDSS > 6–6.5);
• נוכחות ספסטיות, חולשה והפרעות מוטוריות נוספות שאינן קשורות לרעד;
• הפרעות קוגניטיביות ודיכאון.

במצבים אלה הפחתת הרעד אינה תמיד מתורגמת לשיפור משמעותי ביכולת התפקוד ובאיכות החיים.

תופעות לוואי ובטיחות DBS בטרשת נפוצה

פרופיל הבטיחות של DBS ברעד הקשור לטרשת נפוצה דומה לזה המתואר ברעד חיוני ובמחלת פרקינסון. מקובל לחלק את הסיבוכים לניתוחיים, מכניים (של המערכת) ותפקודיים.

סיבוכים ניתוחיים ומכניים

• דימום תוך־מוחי לאורך מסלול האלקטרודה או סביב המגע – בכ־1–2% מהפרוצדורות; שיעור הסיבוכים הניתוחיים החמורים הכולל מוערך בכ־2–7%;
• סיבוכים זיהומיים (זיהום כיס הנוירוסטימולטור, זיהום לאורך האלקטרודה או החוט המאריך) – היו שכיחים יותר בסדרות מוקדמות, פחות נפוצים בתכניות מודרניות;
• בעיות חומרה כגון תזוזת אלקטרודה, שבר אלקטרודה, תקלה בנוירוסטימולטור או בחיבורים – מצריכות לעיתים ניתוח תיקון או החלפת רכיבים.

תופעות לוואי תפקודיות

• פרסתזיות ותחושת "זרם" בגפה;
• דיסארטריה (דיבור לא ברור) עקב גירוי מסלולים סמוכים;
• חוסר יציבות או החמרת אטקסיה כאשר אמפליטודת הגירוי גבוהה מדי;
• במקרים נדירים – פרכוסים בשלב המוקדם לאחר הניתוח.

מרבית תופעות הלוואי התפקודיות הן הפיכות ונעלמות לאחר התאמת פרמטרי הגירוי (אמפליטודה, רוחב פולס, תדירות, בחירת המגעים הפעילים).

בסדרות שפורסמו לא הודגמה עלייה בשיעור ההתקפים של טרשת נפוצה לאחר ניתוח, לא הופיעו נגעים דה־מיאלינטיביים חדשים הקשורים ל־DBS, ולא נצפתה האצה מובהקת בהחמרה לפי EDSS. לכן DBS נחשבת להתערבות סימפטומטית שאינה משנה את פעילות המחלה האימונית.

בחירת מטופלים ל־DBS ברעד הקשור לטרשת נפוצה

מאפיינים רצויים של מועמדים

• רעד קשה ומנַכֶּה באחת או בשתי הגפיים העליונות, הפוגע באופן משמעותי ביכולת לבצע פעולות יום־יומיות;
• רעד עמיד לטיפול תרופתי – היעדר תגובה לניסיונות טיפול מספקים במספר תרופות;
• מהלך מחלה יחסית יציב, ללא התקפים תכופים ב־6–12 חודשים האחרונים;
• היעדר אטקסיה צרבלרית בולטת או דיסמטריה גסה;
• רמת נכות מתונה (EDSS ≤ 6–6.5), המאפשרת ציפייה לשיפור תפקודי;
• מצב קוגניטיבי שמור, ללא הפרעות פסיכיאטריות קשות;
• היעדר נגעי דה־מיאלינציה גדולים באזור המטרה בבדיקת MRI.

גורמים הקשורים לתוצאות פחות טובות

• דומיננטיות של אטקסיה על פני רעד;
• רמת נכות גבוהה מאוד (EDSS ≫ 6–7);
• נגעים רבים על־ותת־טנטוריאליים הפוגעים במסלולים מרכזיים;
• נגעים גדולים בתלמוס או אטרופיה צרבלרית משמעותית;
• פגיעה קוגניטיבית משמעותית או הפרעות פסיכיאטריות קשות.

החלטה על ביצוע DBS מתקבלת על ידי צוות רב־תחומי (נוירולוג, נוירוכירורג, נוירופסיכולוג, ולעיתים פסיכיאטר ונוירורדיולוג), לאחר הערכה קלינית והדמייתית מקיפה.

השוואת DBS בטרשת נפוצה לתסמונות רעד אחרות

ברעד חיוני ובמחלת פרקינסון, VIM-DBS מביאה להפחתת רעד מתמשכת של כ־48–70%, עם תועלת ארוכת טווח הנמשכת 5–10 שנים ואף יותר, ולשיפור ניכר בתפקוד היומי.

ברעד הקשור לטרשת נפוצה, ממוצע ההפחתה נמוך יותר ועם שונות גדולה יותר (30–61% במדדי FTM), והטבה תפקודית לעיתים מוגבלת בשל ליקויים נוירולוגיים נלווים (אטקסיה, ספסטיות, חולשה, תסמינים קוגניטיביים). פרופיל הסיבוכים דומה, ולכן DBS נחשבת לשיטה יעילה אך נישתית יותר, המתאימה לחלק קטן מהחולים.

אבלציה בתלמוס באמצעות אולטרסאונד ממוקד מונחה MRI (MRgFUS) בטרשת נפוצה

אבלציה בתלמוס באמצעות אולטרסאונד ממוקד מונחה MRI (MR-guided Focused Ultrasound, MRgFUS) היא טכניקה לא־חתוכית (ללא פתיחת גולגולת), שבה יוצרים נגע ממוקד בגרעין VIM בתלמוס באמצעות אולטרסאונד בעוצמה גבוהה בהכוונת MRI. השיטה מאושרת במספר מדינות, כולל ישראל, לטיפול ברעד חיוני וברעד פרקינסוני, ומשמשת כחלופה ל־DBS אצל מטופלים המבקשים להימנע מהשתלת חומרה.

היקף הניסיון העולמי ב־MRgFUS בטרשת נפוצה

הנתונים שפורסמו על MRgFUS לטיפול ברעד הקשור לטרשת נפוצה מוגבלים מאוד. סקירת הספרות מראה:

• תיאור מקרה בודד של אבלציה ממוקדת בתלמוס באמצעות MRgFUS במטופל עם רעד קשה, עמיד לטיפול תרופתי, הקשור לטרשת נפוצה;
• מאמר נוסף המתאר שני מטופלים עם טרשת נפוצה ורעד חיוני במקביל, שעברו MRgFUS לטיפול ברעד החיוני;
• אין סדרות קליניות ייעודיות או ניסויים מבוקרים של MRgFUS ברעד הקשור לטרשת נפוצה;
• מטופלים עם טרשת נפוצה כמעט ואינם נכללים בקוהורטות הגדולות של MRgFUS ברעד חיוני או ברעד פרקינסוני, ואינם מנותחים כקבוצת משנה נפרדת.

לכן, בספרות הרפואית מתוארים בסך הכל שלושה מטופלים עם טרשת נפוצה שעברו MRgFUS תלמותומיה (אחד עם רעד הקשור לטרשת נפוצה ושניים עם טרשת נפוצה בשילוב רעד חיוני). מספר זה אינו מאפשר להסיק מסקנות לגבי בטיחות לטווח ארוך, יעילות או בחירת מטופלים אופטימלית בטרשת נפוצה.

מגבלות MRgFUS בטרשת נפוצה

• MRgFUS יוצר נגע בלתי הפיך בתלמוס, בניגוד ל־DBS, שאינו הורס רקמה וניתן לכיבוי ולהתאמה;
• מסלולים צרבלו־תלמיים בטרשת נפוצה פגועים לעיתים קרובות בשל דה־מיאלינציה, מה שמקטין את יכולת החיזוי של תוצאות האבלציה;
• MRgFUS אינו משפר אטקסיה צרבלרית ועלול להחמיר חוסר יציבות;
• אין נתונים ארוכי טווח (>12–24 חודשים) על MRgFUS ברעד הקשור לטרשת נפוצה;
• השפעת אולטרסאונד בעוצמה גבוהה על פעילות המחלה בטרשת נפוצה אינה ידועה.

נכון להיום MRgFUS אינו יכול להיחשב כטיפול סטנדרטי ברעד הקשור לטרשת נפוצה. ניתן לשקול את השיטה רק במקרים בודדים, במרכזים מתמחים, בעיקר כאשר קיימת טרשת נפוצה בשילוב רעד חיוני.

סטטוס רגולטורי ושימוש off-label בטרשת נפוצה

אישורי רגולציה ל־DBS (FDA, CE) כוללים רעד חיוני, רעד פרקינסוני, מחלת פרקינסון, דיסטוניה, הפרעה אובססיבית־קומפולסיבית קשה ואפילפסיה. אין אינדיקציה רשמית ייעודית לרעד הקשור לטרשת נפוצה, ולכן השימוש נחשב off-label.

בפרקטיקה:

• החלטה על ביצוע DBS או MRgFUS בטרשת נפוצה מתקבלת על ידי צוות רב־תחומי ומתועדת באופן מלא;
• המטופל מקבל הסבר מפורט שהפרוצדורה מתבצעת במסגרת off-label בהקשר של טרשת נפוצה;
• נדרש לעיתים אישור מקדים פרטני מגורמים מממנים (קופות חולים או ביטוח פרטי).

בישראל, DBS ו־MRgFUS הן חלק מהארסנל הסטנדרטי לטיפול ברעד חיוני וברעד פרקינסוני. פרוצדורות בטרשת נפוצה מבוצעות לעיתים נדירות ונשקלות באופן אינדיבידואלי.

כיווני התפתחות עתידיים של DBS ו־MRgFUS ברעד בטרשת נפוצה

• דיוק בבחירת מטופלים – סטנדרטיזציה של הערכת רעד ותוצאות תפקודיות, שימוש בהדמיה מתקדמת ובקונקטומיקה לחיזוי התגובה;
• אופטימיזציה של מטרות הגירוי – מחקר נוסף של האזור הסוב־תלמי, ה־zona incerta ושילוב של מספר מטרות (VIM + VOP/VOA);
• DBS אדפטיבי (closed-loop) – מערכות המכוונות את הגירוי בהתאם לאותות עצביים עשויות לשפר יעילות ולהפחית תופעות לוואי;
• השוואה ישירה ל־MRgFUS – מחקרים השוואתיים בין DBS ל־MRgFUS ברעד קשה, כולל תתי־קבוצות של מטופלים עם טרשת נפוצה;
• שילוב עם טיפול מודרני בטרשת נפוצה – ככל שטיפולים משני־מחלה משפרים שליטה במחלה ומאריכים תוחלת חיים, עולה חשיבותם של טיפולים טכנולוגיים סימפטומטיים כגון DBS.

מסקנות קליניות מעשיות

• DBS היא שיטה יעילה ובעלת בטיחות יחסית טובה לטיפול ברעד קשה ועמיד לטיפול תרופתי אצל חלק מהמטופלים עם טרשת נפוצה.
• התוצאות הטובות ביותר צפויות כאשר הרעד הוא הסימפטום המנַכֶּה העיקרי והאטקסיה מינימלית.
• בממוצע, ניתן לצפות להפחתת רעד של כ־30–61%, אך ההטבה התפקודית תלויה בליקויים נוירולוגיים נלווים.
• פרופיל הסיבוכים דומה ל־DBS באינדיקציות אחרות, ולא הודגם עד כה נזק ספציפי מהותי למהלך הטרשת הנפוצה.
• MRgFUS ברעד בטרשת נפוצה נותר אופציה ניסיונית: מתוארים בספרות העולמית רק שלושה מטופלים.
• הבחירה בין DBS ל־MRgFUS חייבת להיות אינדיבידואלית ולהתבצע במרכזים מתמחים בעלי ניסיון בתחום.