Глубокая стимуляция мозга при рассеянном склерозе и тяжёлом треморе

Глубокая стимуляция мозга (deep brain stimulation, DBS) – инвазивный, но обратимый метод функциональной нейрохирургии, при котором в глубинные структуры мозга имплантируются электроды, подключённые к подкожному нейростимулятору. Высокочастотная стимуляция модифицирует патологическую активность нейронных сетей и позволяет контролировать симптомы, прежде всего тремор и другие двигательные расстройства.

История метода и зарегистрированные показания

Первое описание подавления выраженного интенционного тремора с помощью глубокой стереотаксической стимуляции таламуса было опубликовано в 1980 году (Brice & McLellan, Lancet). В конце 1980-х – начале 1990-х годов Alim-Louis Benabid и коллеги показали, что высокочастотная стимуляция вентрального промежуточного ядра (VIM) таламуса эффективно уменьшает тремор при болезни Паркинсона, что положило начало современной эре DBS.

В 1997 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило стимуляцию ядра VIM таламуса для лечения эссенциального и паркинсонического тремора. В 2002 году показания были расширены на болезнь Паркинсона (стимуляция субталамического ядра и внутреннего сегмента бледного шара), в последующие годы – на дистонию, тяжёлое обсессивно-компульсивное расстройство и эпилепсию. DBS постепенно вытеснила необратимые деструктивные операции (таламотомию, паллидотомию) и стала стандартом хирургического лечения ряда двигательных расстройств.

По современным оценкам, во всём мире выполнено более 200 000 операций DBS, основная часть – при болезни Паркинсона, эссенциальном треморе и дистонии. В Израиле DBS для лечения болезни Паркинсона, эссенциального тремора и дистонии выполняется в крупных университетских центрах (Sheba Tel HaShomer, Ichilov/Сураски, Rambam, Hadassah и др.) и входит в арсенал стандартной терапии сложных двигательных расстройств.

Для тремора при рассеянном склерозе (РС) отдельного зарегистрированного показания к DBS нет. В этой ситуации вмешательство рассматривается как off-label применение технологии, формально одобренной для лечения тремора и двигательных расстройств.

Почему DBS стали использовать при рассеянном склерозе

Тремор при рассеянном склерозе встречается у 25–58 % пациентов. Наиболее тяжёлую группу составляют больные с выраженным проксимальным и интенционным тремором верхних конечностей, который резко нарушает самообслуживание, способность писать, удерживать предметы и выполнять повседневные действия. Такой тремор часто сочетается с мозжечковой атаксий, дисметрией и снижением мышечного тонуса.

Медикаментозная терапия (бета-блокаторы, примидон, бензодиазепины, изониазид, каннабиноиды и др.) обычно даёт ограниченный и нестойкий эффект. На этом фоне логичным шагом стало применение DBS у пациентов с РС по аналогии с успешным опытом лечения эссенциального и паркинсонического тремора:

• мишень (VIM таламуса) и принципы стимуляции хорошо отработаны в других треморных синдромах;
• метод обратим и программируем, в отличие от необратимой таламотомии;
• у части пациентов тремор определяется функциональной гиперактивностью таламокортикальных и мозжечково-таламических контуров, которые можно модулировать стимуляцией.

Первые серии вмешательств при РС-ассоциированном треморе были опубликованы в начале 2000-х годов (Hooper, Berk, Wishart и др.) и показали, что DBS позволяет существенно уменьшить тремор и улучшить качество жизни у части пациентов, у которых медикаментозная терапия оказалась неэффективной.

Объём клинического опыта DBS при треморе у пациентов с РС

С момента первых наблюдений накоплен значительный, хотя и разрозненный опыт применения DBS при РС-ассоциированном треморе. По данным мета-анализа Brandmeir и соавт. (2020), в опубликованных клинических сериях было проанализировано 261 вмешательство у пациентов с РС. С учётом более поздних исследований, включая крупное ретроспективное исследование Chagot и соавт. (104 пациента) и новые когорты, суммарно в мировой литературе описано не менее 300–350 пациентов с РС, перенёсших DBS по поводу тяжёлого, лекарственно-резистентного тремора.

В Израиле специфические регистры DBS при РС-ассоциированном треморе не публиковались. Имеющиеся данные и клиническая практика свидетельствуют о том, что такие вмешательства выполняются крайне редко и, как правило, в формате индивидуального off-label решения в крупных центрах, обладающих опытом DBS при других двигательных расстройствах.

Мишени DBS при РС-ассоциированном треморе

Стандартной мишенью при хирургическом лечении тремора остаётся вентральное промежуточное ядро таламуса (VIM). У пациентов с РС в различное время применялись следующие варианты:

• односторонняя или двусторонняя стимуляция VIM таламуса (наиболее распространённый подход);
• двойные электроды (например, VIM + ventralis oralis posterior/anterior – VOP/VOA) для воздействия на более сложные треморные паттерны;
• стимуляция субталамической области и каудальной зоны инцерта (zona incerta, ZI) при выраженном проксимальном и интенционном компоненте.

VIM остаётся наиболее часто применяемой мишенью благодаря предсказуемому эффекту на тремор верхней конечности и накопленному опыту. Альтернативные таргеты (VOP/VOA, субталамическая область, ZI) рассматриваются в сложных случаях и преимущественно в рамках специализированных центров и клинических исследований.

Клиническая эффективность DBS при РС-ассоциированном треморе

Систематические обзоры и мета-анализы показывают, что при тщательном отборе пациентов DBS позволяет добиться следующих результатов:

• уменьшение выраженности тремора по шкале Fahn–Tolosa–Marin (FTM) в среднем на 30–61 % через 6 месяцев после операции;
• сохранение эффекта на протяжении 2–6 лет у значительной части больных при условии корректного программирования и стабильного течения РС;
• улучшение качества жизни по специализированным опросникам (SF-36, шкалы активности повседневной жизни) на 30–170 % относительно исходного уровня;
• значимое улучшение функции поражённой руки – восстановление или улучшение способности есть, умываться, застёгивать одежду, писать и пользоваться электронными устройствами.

Важно, что DBS не влияет на активность РС как аутоиммунного заболевания и не изменяет общий показатель инвалидизации по EDSS, который определяется суммой всех неврологических дефицитов. Это метод симптоматического контроля тремора, а не модифицирующая терапия РС.

Ограничения эффекта

Даже при выраженном уменьшении амплитуды тремора функциональный результат может быть ограниченным. Факторы, снижающие функциональный выигрыш:

• выраженная мозжечковая атаксия и дисметрия;
• очень высокий исходный уровень инвалидизации (EDSS > 6–6,5);
• наличие спастики, слабости и других двигательных нарушений, не связанных с тремором;
• когнитические расстройства и депрессия.

В таких ситуациях снижение тремора не всегда приводит к существенному улучшению самообслуживания и оценки качества жизни.

Побочные эффекты и безопасность DBS при РС

Профиль безопасности DBS при РС-ассоциированном треморе сопоставим с таковым при эссенциальном треморе и болезни Паркинсона. Осложнения условно делятся на хирургические, аппаратные и функциональные.

Хирургические и аппаратные осложнения

• Внутричерепное кровоизлияние по ходу траектории электрода или вокруг контакта – по данным различных серий, примерно 1–2 % вмешательств, общая частота серьёзных хирургических осложнений оценивается в 2–7 %;
• инфекционные осложнения (инфекция кармана генератора, по ходу проводов) – чаще встречались в ранних сериях, в современных программах при строгом соблюдении асептики частота ниже;
• аппаратные проблемы – смещение или перелом электрода, отказ генератора, нарушение контакта – требуют ревизии системы и перепрограммирования, иногда замены устройств.

Функциональные побочные эффекты

• парестезии и чувство «тока» в конечности;
• дизартрия (нарушение чёткости речи) при стимуляции соседних проводящих путей;
• шаткость, нарушение равновесия, усиление атаксии при избыточной амплитуде стимуляции;
• редко – судорожные приступы в раннем послеоперационном периоде.

Большинство функциональных побочных эффектов носит обратимый характер и купируется за счёт изменения параметров стимуляции (амплитуды, частоты, ширины импульса, активных контактов).

Отдельно анализируется влияние DBS на течение РС. В опубликованных сериях не показано увеличения частоты обострений после операции, появления новых очагов демиелинизации, связанного со стимуляцией, или ускорения прогрессирования по EDSS. Это позволяет рассматривать DBS как симптоматическое вмешательство, не влияющее на иммунную активность заболевания.

Отбор пациентов для DBS при РС-ассоциированном треморе

Критерии отбора пациентов с РС можно суммировать следующим образом.

Желаемые характеристики кандидата

• тяжёлый, инвалидизирующий тремор одной или обеих рук, существенно нарушающий самообслуживание;
• лекарственно-резистентный тремор – отсутствие эффекта от адекватных курсов нескольких препаратов в оптимальных дозах;
• относительно стабильное течение РС без частых обострений в последние 6–12 месяцев;
• отсутствие выраженной мозжечковой атаксии и грубой дисметрии;
• умеренный уровень инвалидизации (условно EDSS ≤ 6–6,5), позволяющий рассчитывать на функциональный выигрыш;
• сохранное когнитивное состояние, отсутствие тяжёлых психических расстройств и неконтролируемой депрессии;
• отсутствие крупных очагов демиелинизации в зоне целевой структуры по данным МРТ.

Факторы неблагоприятного прогноза

• преобладание атаксии над тремором;
• очень высокая общая инвалидизация (EDSS ≫ 6–7);
• множественные супра- и инфратенториальные очаги с выраженным поражением проводящих путей;
• крупные очаги в таламусе или выраженная мозжечковая атрофия;
• выраженные когнитивные нарушения, тяжёлые психические расстройства.

Решение о проведении DBS принимается мультидисциплинарной командой (невролог, нейрохирург, нейропсихолог, при необходимости – психиатр и нейрорадиолог) после комплексной клинической и нейровизуализационной оценки.

Сравнение DBS при РС с результатами при других треморных синдромах

При эссенциальном треморе и болезни Паркинсона VIM-DBS обеспечивает устойчивое снижение выраженности тремора примерно на 48–70 %, с сохранением эффекта в течение 5–10 лет и более, а также выраженное улучшение активности повседневной жизни.

При РС-ассоциированном треморе средний уровень улучшения ниже и более вариабелен (30–61 % по FTM), а функциональный выигрыш часто ограничен сопутствующими нарушениями (атаксия, спастика, слабость, когнитические расстройства). Профиль осложнений остаётся сопоставимым, что позволяет рассматривать DBS как приемлемый по безопасности, но более нишевый метод лечения.

Фокусированная ультразвуковая таламотомия (ФУЗ) при тяжёлом треморе у пациентов с РС

Магнитно-резонанс-направляемая фокусированная ультразвуковая таламотомия (MRgFUS) – безразрезная методика создания точечного поражения в вентральном промежуточном ядре (VIM) таламуса с использованием высокоинтенсивного ультразвука под контролем МРТ. Метод одобрен для лечения эссенциального тремора и тремора при болезни Паркинсона в ряде стран, включая Израиль, и применяется как альтернатива DBS у пациентов, которым важно избежать имплантации электродов.

Накопленный мировой опыт MRgFUS именно при рассеянном склерозе

Опубликованные данные о применении MRgFUS-таламотомии при треморе, связанном с РС, крайне ограничены. Согласно анализу доступной литературы:

• описан один клинический случай успешной MRgFUS-таламотомии у пациента с изолированным тяжёлым, медикаментозно-резистентным РС-ассоциированным тремором;
• отдельная работа описывает двух пациентов с РС и сопутствующим эссенциальным тремором, которым была выполнена MRgFUS-таламотомия по поводу эссенциального тремора;
• специальных клинических серий или рандомизированных исследований MRgFUS при треморе в рамках РС на сегодняшний день нет;
• в крупных исследованиях MRgFUS при эссенциальном и паркинсоническом треморе пациенты с РС включаются крайне редко и не выделяются в отдельную подгруппу.

Таким образом, в опубликованной литературе документировано всего три пациента с рассеянным склерозом, перенёсших MRgFUS-таламотомию (один с РС-ассоциированным тремором и двое – с сочетанием РС и эссенциального тремора). Этого недостаточно для уверенной оценки долгосрочной эффективности, безопасности и прогноза именно при демиелинизирующем треморе.

Особенности и ограничения MRgFUS при РС

Несмотря на привлекательность MRgFUS как неинвазивной техники, существуют важные ограничения:

• метод вызывает необратимое поражение таламуса, в отличие от DBS, где стимуляция обратима и поддаётся тонкой настройке;
• мозжечково-таламические проводящие пути при РС часто поражены очагами демиелинизации, что снижает предсказуемость эффекта таламотомии;
• при выраженной мозжечковой атаксии MRgFUS не улучшает координацию и может усиливать нарушения равновесия;
• отсутствуют данные о долгосрочной (>12–24 месяцев) эффективности MRgFUS именно при РС-ассоциированном треморе;
• не изучен риск изменения активности РС после воздействия высокоинтенсивным ультразвуком.

В результате MRgFUS на сегодняшний день не может рассматриваться как стандартная методика лечения тремора при РС. Вмешательство может обсуждаться только в отдельных, исключительных случаях в специализированных центрах, преимущественно при сочетании РС с эссенциальным тремором.

Правовой статус и off-label применение при РС

Регуляторные одобрения DBS (FDA, CE-маркировка и др.) относятся к эссенциальному и паркинсоническому тремору, болезни Паркинсона, дистонии, тяжёлому обсессивно-компульсивному расстройству и эпилепсии. Для РС-ассоциированного тремора отдельного показания нет, поэтому вмешательство рассматривается как off-label.

На практике это означает:

• решение об операции DBS или MRgFUS при РС принимается междисциплинарной командой и тщательно документируется;
• пациент информируется о том, что вмешательство проводится по схеме off-label именно в контексте РС;
• часто требуется индивидуальное согласование с страховым фондом или частной страховой компанией.

В Израиле DBS и MRgFUS вошли в стандартный арсенал лечения эссенциального и паркинсонического тремора. Вмешательства при РС-ассоциированном треморе выполняются редко и рассматриваются индивидуально.

Перспективы развития DBS и MRgFUS при РС-треморе

Основные направления дальнейшего развития:

• Уточнение критериев отбора – разработка стандартизированных шкал оценки тремора и функциональных исходов, использование нейровизуализации и коннектомики для прогнозирования эффективности;
• Оптимизация мишеней – более широкое изучение субталамической области и зоны инцерта, а также комбинированных схем (VIM + VOP/VOA);
• Адаптивная (closed-loop) DBS – использование систем, автоматически изменяющих параметры стимуляции в ответ на регистрируемую нейронную активность, теоретически может повысить эффективность и снизить побочные эффекты;
• Сравнение с MRgFUS – прямые сравнительные исследования DBS и MRgFUS при тяжёлом треморе, включая подгруппы пациентов с РС;
• Интеграция с современной терапией РС – по мере улучшения контроля над активностью заболевания и увеличения продолжительности жизни пациентов возрастает значимость симптоматических высокотехнологичных методов, включая DBS.

Практические выводы

• DBS – эффективный и относительно безопасный метод лечения тяжёлого, медикаментозно-резистентного тремора у части пациентов с РС.
• Лучшие результаты ожидаются у больных с выраженным тремором при относительно сохранной координации и умеренном уровне инвалидизации.
• Уменьшение тремора в среднем составляет 30–61 %, однако функциональный выигрыш зависит от сопутствующих неврологических нарушений.
• Профиль осложнений сопоставим с DBS при других показаниях; специфического отрицательного влияния на течение РС не выявлено.
• MRgFUS при РС-треморе остаётся экспериментальной опцией: в литературе описано всего три пациента с РС, перенёсших MRgFUS-таламотомию.
• Решение о применении DBS или MRgFUS при РС должно приниматься в специализированном центре после всесторонней оценки и обсуждения с пациентом.

Литература

1. Brice J, McLellan L. Suppression of intention tremor by contingent deep-brain stimulation. Lancet. 1980;1(8180):1221–1222. doi: 10.1016/S0140-6736(80)91680-3
2. Berk C, Carr J, Sinden M, Martzke J, Honey CR. Thalamic deep brain stimulation for the treatment of tremor due to multiple sclerosis: a prospective study of tremor and quality of life. J Neurosurg. 2002;97(4):815–820. doi: 10.3171/jns.2002.97.4.0815
3. Hooper J, Taylor R, Pentland B, Whittle IR. A prospective study of thalamic deep brain stimulation for the treatment of movement disorders in multiple sclerosis. Br J Neurosurg. 2002;16(2):102–109. doi: 10.1080/02688690220131769
4. Wishart HA, Roberts DW, Roth RM, et al. Chronic deep brain stimulation for the treatment of tremor in multiple sclerosis: review and case reports. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74(10):1392–1397. doi: 10.1136/jnnp.74.10.1392
5. Koch M, Mostert J, Heersema D, De Keyser J. Tremor in multiple sclerosis. J Neurol. 2007;254(2):133–145. doi: 10.1007/s00415-006-0296-7
6. Roy HA, Aziz TZ. Deep brain stimulation and multiple sclerosis: therapeutic applications. Mult Scler Relat Disord. 2014;3(4):431–439. doi: 10.1016/j.msard.2014.02.003
7. Zakaria R, Vajramani G, Westmoreland L, et al. Tremor reduction and quality of life after deep brain stimulation for multiple sclerosis-associated tremor. Acta Neurochir (Wien). 2013;155:2359–2364. doi: 10.1007/s00701-013-1848-0
8. Brandmeir NJ, Murray A, Cheyuo C, Ferari C, Rezai AR. Deep brain stimulation for multiple sclerosis tremor: a meta-analysis. Neuromodulation. 2020;23(4):463–468. doi: 10.1111/ner.13063
9. Chagot C, Bustuchina Vlaicu M, Frismand S, et al. Deep brain stimulation in multiple sclerosis-associated tremor: a large, retrospective, longitudinal open-label study with long-term follow-up. Mult Scler Relat Disord. 2023;79:104928. doi: 10.1016/j.msard.2023.104928
10. Paranathala MP, Mills R, Rai P, et al. Patient selection and outcome of deep brain stimulation for multiple sclerosis-associated tremor. Br J Neurosurg. 2023;1–6. doi: 10.1080/02688697.2023.2277284
11. Wong JK, Patel B, Middlebrooks EH, et al. Connectomic analysis of unilateral dual-lead thalamic deep brain stimulation for treatment of multiple sclerosis tremor. Brain Commun. 2022;4(2):fcac063. doi: 10.1093/braincomms/fcac063
12. Oliveria SF, Rodriguez RL, Bowers D, et al. Safety and efficacy of dual-lead thalamic deep brain stimulation for patients with treatment-refractory multiple sclerosis tremor: a single-centre, randomised, single-blind, pilot trial. Lancet Neurol. 2017;16(9):691–700. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30166-7
13. Banks SA, Baker MR, Flanagan EP, et al. Tremor and disability outcomes following deep brain stimulation for multiple sclerosis-associated tremor. Mult Scler. 2025; epub ahead of print. doi: 10.1177/13524585251387935
14. Xie T, Padmanaban M, Javed A, et al. Effect of deep brain stimulation on cerebellar tremor compared to non-cerebellar tremor using a wearable device in a patient with multiple sclerosis: case report. Front Hum Neurosci. 2021;15:754091. doi: 10.3389/fnhum.2021.754091
15. Cury RG, Fraix V, Castrioto A, et al. Thalamic deep brain stimulation for tremor in Parkinson disease, essential tremor, and dystonia. Neurology. 2017;89(13):1416–1423. doi: 10.1212/WNL.0000000000004295
16. Tsuboi T, Jabarkheel Z, Zeilman PR, et al. Longitudinal follow-up with VIM thalamic deep brain stimulation for dystonic or essential tremor. Neurology. 2020;94(10):e1073–e1084. doi: 10.1212/WNL.0000000000008875
17. Máñez-Miró JU, Martínez-Fernández R, Del Alamo M, et al. Focused Ultrasound Thalamotomy for Multiple Sclerosis-Associated Tremor. Mult Scler. 2020;26(7):855–858. doi: 10.1177/1352458519861597
18. Gagliardo C, Ragonese P, Iacopino GD, et al. Transcranial Magnetic Resonance-Guided Focused Ultrasound Thalamotomy as a Safe Treatment Option in Multiple Sclerosis Patients With Essential Tremor. Neurol Sci. 2021;42(3):1139–1143. doi: 10.1007/s10072-020-04841-4
19. Yaseri A, Roozbeh M, Kazemi R, Lotfinia S. Brain stimulation for patients with multiple sclerosis: an umbrella review of therapeutic efficacy. Neurol Sci. 2024;45(6):2549–2559. doi: 10.1007/s10072-024-07365-3
20. Shaheen N, et al. Unlocking the future of deep brain stimulation: innovations, indications, and ethical considerations. Int J Surg. 2024;92:106089. doi: 10.1097/JS9.0000000000000641