Современные иммунные и клеточные терапии в неврологии: CAR-T и новые направления

Клеточные иммунные технологии стремительно развиваются, открывая новые возможности в лечении нейроиммунных заболеваний. Помимо классических моноклональных антител, на первый план выходит CAR-T-терапия — метод, способный глубоко изменять работу иммунной системы за счёт точечного устранения патологических B-клеток и плазматических клеток.

Особый интерес представляют антитело-опосредованные заболевания центральной и периферической нервной системы: рассеянный склероз, NMOSD (оптиконейромиелитический спектр), MOGAD, аутоиммунные энцефалиты, хронические демиелинизирующие нейропатии и миастения гравис. Именно при этих состояниях клеточные технологии могут стать альтернативой длительной поддерживающей иммуносупрессии.

Как работает CAR-T: основные механизмы действия

CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cells) — это генетически модифицированные Т-лимфоциты пациента, в которых с помощью вирусных или не-вирусных векторов «встраивается» химерный антигенный рецептор (CAR). Этот рецептор распознаёт специфический антиген (чаще всего CD19 на B-клетках) и при контакте с ним запускает Т-клеточную активацию, пролиферацию и цитотоксический ответ.

Уничтожение патологических B-клеток и плазматических клеток

После инфузии CAR-T-клетки циркулируют в организме и:

• распознают CD19+ B-клетки (наивные, memory-B и часть плазматических клеток);
• уничтожают клоны, ответственные за продукцию аутоантител;
• устраняют долгоживущие B-клеточные резервуары в лимфоидных органах.

Принципиальное отличие от анти-CD20 препаратов (ритуксимаб, окрелизумаб) состоит в том, что CAR-T действует и на популяции клеток, которые частично недоступны для классической B-клеточной деплеции, а также может воздействовать на некоторые плазматические клетки.

Иммунная «перезагрузка»

После глубокой деплеции патологических B-клеток и плазматических клеток:

• снижается уровень аутоантител (AQP4-IgG, MOG-IgG, AChR-IgG и др.);
• уменьшается активность Th17-ответа;
• повышается относительная доля T-регуляторных клеток;
• восстанавливается иммунный баланс между эффекторм и толерантностью.

Этот эффект во многом напоминает аутоологичную трансплантацию костного мозга (AHSCT), но достигается более точечно и, потенциально, с меньшей токсичностью.

Длительная иммунная память

CAR-T-клетки могут сохраняться в организме в течение месяцев и даже лет, поддерживая долговременную ремиссию за счёт контроля над вновь возникающими патологическими B-клетками. Это объясняет возможность устойчивого эффектa после однократной процедуры.

Результаты применения клеточных технологий при различных нейроиммунных заболеваниях

Рассеянный склероз (РС)

Для РС пока нет крупных клинических исследований CAR-T, но имеется несколько важных источников данных:

• Предклинические модели (EAE): CAR-T против B-клеточных мишеней подавляет воспаление, уменьшает инфильтрацию CD4+ T-клеток и макрофагов, снижает демиелинизацию.
• Наблюдения у пациентов с гематологическими заболеваниями и сопутствующим РС: после CAR-T-терапии по онкогематологическим показаниям исчезали активные очаги на МРТ и уменьшалась клиническая активность РС.

С точки зрения патогенеза, CAR-T может воздействовать на ключевое звено при РС — memory B-cells и плазматические клетки, поддерживающие хроническое аутоиммунное воспаление. В перспективе CAR-T рассматривается как потенциальный «one-time therapy» для тяжёлого рефрактерного РС, сопоставимая по глубине эффекта с AHSCT, но потенциально менее токсичная.

NMOSD (оптиконейромиелитический спектр)

NMOSD — классический пример антитело-опосредованного заболевания (AQP4-IgG). Плазматические клетки, продуцирующие AQP4-антитела, могут сохраняться десятилетиями, и не всегда устраняются ритуксимабом или сатрализумабом.

CAR-T в предклинических моделях и единичных клинических наблюдениях приводит к:

• снижению титра AQP4-IgG вплоть до серонегативности;
• уменьшению числа рецидивов или их прекращению;
• стабилизации или улучшению неврологического статуса.

Это одно из наиболее патогенетически обоснованных направлений применения CAR-T, особенно при тяжёлых и резистентных к стандартной терапии вариантах NMOSD.

MOGAD (антитела к миелиновому олигодендроцитарному гликопротеину)

MOGAD часто характеризуется стероидзависимым или стероидрезистентным течением, а анти-CD20 терапия может быть менее эффективной, чем при NMOSD.

CAR-T, устраняя ключевые B-клеточные популяции, теоретически способна:

• снижать титры MOG-IgG;
• уменьшать частоту рецидивов и потребность в стероидах;
• обеспечивать длительную ремиссию.

Пока данные ограничены экспериментальными моделями и единичными случаями, но патогенетическая логика применения CAR-T при MOGAD очень сильна.

Аутоиммунные энцефалиты

CAR-T уже применялась при тяжёлых, резистентных к терапии аутоиммунных энцефалитах (анти-NMDA-R, анти-GAD65, DAGLA и др.), где стандартный арсенал (стероиды, IVIG, плазмаферез, ритуксимаб) не приводил к ремиссии.

Основные эффекты, отмеченные в наблюдениях:

• быстрое восстановление сознания и поведения;
• улучшение когнитивных функций;
• нормализация или существенное улучшение EEG и МРТ;
• снижение или исчезновение аутоантител;
• отсутствие рецидивов в период наблюдения.

Аутоиммунные энцефалиты — один из наиболее перспективных «мишеней» для CAR-T, поскольку здесь роль аутоантител особенно очевидна.

Хронические аутоиммунные нейропатии

CAR-T применялась у пациентов с тяжелыми, рефрактерными формами:

• CIDP (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy);
• анти-NF155- и анти-CNTN1-ассоциированных нейропатий (часто IgG4-опосредованных).

Отмечались:

• уменьшение слабости и улучшение походки;
• снижение или отмена регулярных курсов IVIG и плазмафереза;
• улучшение электрофизиологических показателей (скоростей проведения и амплитуд).

Особенно перспективно применение CAR-T при IgG4-опосредованных вариантах, где роль плазматических клеток максимальна.

Миастения гравис

Миастения гравис — на сегодняшний день лучше всего изученное с точки зрения CAR-T неврологическое заболевание.

В клинических исследованиях CD19- и BCMA/CD19-CAR-T у пациентов с тяжёлой генерализованной миастенией гравис отмечены:

• выраженное снижение AChR-IgG и других патогенных антител;
• улучшение шкал MG-ADL, QMG и общего функционального статуса;
• возможность отменить IVIG или существенно уменьшить их дозу;
• стойкая ремиссия в течение месяцев после однократной инфузии;
• отсутствие тяжёлых форм ICANS, контролируемый CRS.

Особенно интересны данные по двойной BCMA/CD19-CAR-T, которая одновременно нацелена на B-клетки и плазматические клетки, что может обеспечивать ещё более глубокую ремиссию.

Преимущества CAR-T по сравнению с другими иммунными препаратами

Побочные эффекты: CRS, ICANS и риск атипичной ПМЛ

Cytokine Release Syndrome (CRS)

CRS — наиболее частое осложнение CAR-T-терапии, как в онкологии, так и в нейроиммунологии. Обычно развивается в первые 1–4 дня после инфузии.

Основные проявления: лихорадка, озноб, тахикардия, гипотония, повышение CRP и ферритина; в тяжёлых случаях — полиорганная недостаточность.

Для лечения используют тоцилизумаб, при необходимости — глюкокортикостероиды и интенсивный мониторинг. У неврологических пациентов CRS чаще протекает в более мягкой форме, но требует готовности к быстрому вмешательству.

ICANS — нейротоксичность, связанная с иммунными клетками

ICANS (Immune Cell–Associated Neurotoxicity Syndrome) обычно возникает на 3–7 сутки после инфузии.

Возможные симптомы:

• дизартрия или афазия;
• спутанность сознания, дезориентация;
• головная боль, тремор;
• судорожные приступы;
• в редких случаях — отёк мозга.

В большинстве случаев ICANS обратим при своевременном назначении стероидов и поддерживающей терапии. У пациентов с исходными неврологическими нарушениями обязательна оценка невролога, так как ICANS может маскировать или усиливать имеющийся дефицит.

Атипичная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Классическая ПМЛ чаще связана с натализумабом и анти-CD20-терапией, однако длительная и глубокая B-клеточная деплеция после CAR-T теоретически может повышать риск атипичной JC-вирусной реактивации, особенно при выраженной гипогаммаглобулинемии.

• клиническая картина может быть менее типичной — преобладать когнитивные и поведенческие изменения;
• риск повышается при низких значениях IgG;
• рекомендуется регулярный мониторинг уровней иммуноглобулинов, JC-вируса и плановые МРТ.

Это осложнение остаётся редким, но важно для долгосрочного наблюдения за пациентами, получающими клеточную терапию.

Перспективы развития клеточных иммунных технологий

• разработка CAR-Treg — регуляторных T-клеток, способных не только устранять патологические клетки, но и восстанавливать иммунную толерантность;
• создание универсальных allogeneic CAR-T («off-the-shelf»), не требующих забора собственных клеток пациента;
• персонализированные клеточные технологии для редких антитело-опосредованных заболеваний;
• проведение крупных рандомизированных исследований при РС, NMOSD, MOGAD, аутоиммунных энцефалитах и миастении гравис;
• комбинированные стратегии, включая последовательность «индукция CAR-T → поддерживающая таргетная терапия».

Список литературы

1. Chinas NA, Alexopoulos H. CAR T-cells meet autoimmune neurological diseases: a new dawn for therapy. Front Immunol. 2025;16:1604174.
   DOI: 10.3389/fimmu.2025.1604174
2. Brittain G, et al. The role of chimeric antigen receptor T-cell therapy in immune-mediated neurological diseases. Ann Neurol. 2024;96(3):441–452.
   DOI: 10.1002/ana.27029
3. Hegelmaier T, et al. Chimeric antigen receptor T cells in treatment-refractory DAGLA antibody-associated encephalitis. Med (N Y). 2025;6(9):100776.
   DOI: 10.1016/j.medj.2025.100776
4. Granit V, Benatar M, Kurtoglu M, et al. Autologous RNA CAR-T in myasthenia gravis (MG-001): phase 1b/2a study. Lancet Neurol. 2023;22(7):578–590.
   DOI: 10.1016/S1474-4422(23)00194-1
5. Li YR, Li J, Yang L. Frontiers in CAR-T cell therapy for autoimmune diseases. Trends Pharmacol Sci. 2024;45(9):839–857.
   DOI: 10.1016/j.tips.2024.07.005
6. Zhang Y, Liu D, Zhang Z, et al. Anti-BCMA/CD19 CAR T-cell therapy in refractory generalized myasthenia gravis: phase 1 trial. EClinicalMedicine. 2025;90:103621.
   DOI: 10.1016/j.eclinm.2025.103621