Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (АТГСК) при рассеянном склерозе

Введение: что такое АТГСК и почему к ней растёт интерес

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (АТГСК, AHSCT) — это метод интенсивной иммуно-реконституирующей терапии, при котором собственные стволовые клетки пациента используются для «перезапуска» иммунной системы. Процедура включает временную иммуноабляцию (подавление патологически активного иммунитета) и последующее восстановление кроветворения из предварительно собранных стволовых клеток.

Изначально АТГСК применялась для лечения онкогематологических заболеваний и тяжёлых аутоиммунных болезней (системная склеродермия, васкулиты, тяжёлые формы системной красной волчанки). Опыт её использования при рассеянном склерозе (РС) начал накапливаться в конце 1990-х годов, когда появилась гипотеза, что «перезапуск» иммунной системы способен остановить воспалительный каскад, приводящий к демиелинизации и аксональному повреждению.

История метода и распространённость АТГСК при РС

1995–2000 гг. — первые небольшие серии пациентов с тяжёлым, быстро прогрессирующим РС. Использовались преимущественно высокоинтенсивные миелоаблативные схемы, что ограничивало безопасность и делало результаты неоднородными.

2000–2010 гг. — переход к немиелоаблативным и «умеренным» схемам кондиционирования (BEAM–ATG, циклофосфамид–ATG и др.), что позволило значительно снизить токсичность и трансплантационно-связанную смертность.

2010–2020 гг. — формирование крупных национальных и международных регистров (EBMT, CIBMTR, программы Швеции, Италии, Норвегии, Дании и др.), публикация мета-анализов и долгосрочных наблюдений.

2019 г. — рандомизированное исследование MIST продемонстрировало превосходство АТГСК над продолжением терапии ПИТРС в предотвращении прогрессирования инвалидизации.

2020–2025 гг. — АТГСК включена в рекомендации Национального общества РС США и ECTRIMS–EBMT как возможный вариант лечения для строго определённой группы пациентов с агрессивным течением заболевания. Запущены рандомизированные исследования STAR-MS и BEAT-MS с прямым сравнением АТГСК и современных высокоэффективных ПИТРС.

По данным Европейского общества трансплантации костного мозга (EBMT) и CIBMTR, к настоящему времени в мире выполнено в совокупности несколько тысяч процедур АТГСК при РС (порядка 3000–4000 случаев), и ежегодное число трансплантаций продолжает расти. Крупнейшие программы действуют в Европе, Северной Америке и ряде стран Азии.

Интерес к АТГСК возрастает по ряду причин:

• накопление доказательной базы, показывающей более выраженное подавление активности заболевания по сравнению с ПИТРС;
• существенное снижение токсичности за счёт оптимизации кондиционирования и ведения пациентов;
• появление группы пациентов с «фармакорезистентным» высокоактивным РС, для которых стандартные ПИТРС недостаточно эффективны;
• лучшее понимание концепции иммуно-реконституирующей терапии как альтернативы длительной иммуносупрессии.

Кому показана АТГСК при рассеянном склерозе

По современным рекомендациям ECTRIMS/EBMT и Национального общества РС США, АТГСК рассматривается прежде всего у пациентов с высокоактивным рецидивирующим РС (часто ремиттирующим), у которых заболевание остаётся активным несмотря на терапию одним или несколькими высокоэффективными препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС высокого уровня эффективности — натализумаб, алемтузумаб, окрелизумаб, офатумумаб, кладрибин и др.). Ключевые критерии отбора включают:

• возраст, как правило, до 50 лет;
• длительность заболевания менее 10 лет;
• сохранённая способность к самостоятельной ходьбе (обычно EDSS ≤ 6,0; оптимально ≤ 5,5);
• частые рецидивы и/или новые контрастнакапливающие очаги на МРТ на фоне адекватной терапии ПИТРС;
• отсутствие тяжёлой сопутствующей соматической патологии, существенно повышающей риск токсичности кондиционирования.

Пациенты с активным вторично-прогрессирующим РС (aSPMS) могут рассматриваться для АТГСК при наличии клинических рецидивов и/или новых очагов на МРТ на фоне неэффективности высокоэффективных ПИТРС. В этой группе процедура, как правило, приводит к замедлению прогрессирования и стабилизации, однако частота улучшения неврологического статуса ниже, чем при ремиттирующем РС.

При первично-прогрессирующем РС без признаков воспаления эффективность АТГСК значительно ниже, поэтому такие пациенты, как правило, не включаются в трансплантационные программы. В целом, наибольшую пользу получают пациенты с ярко выраженной воспалительной активностью и ещё относительно обратимым неврологическим дефицитом.

Национальный и международный опыт (включая российские внедренческие программы высокодозной иммуносупрессивной терапии с АТГСК) демонстрируют сопоставимые по эффективности и безопасности результаты при соблюдении критериев отбора и проведении процедуры в условиях специализированных центров.

Сравнительная эффективность АТГСК и высокоэффективных ПИТРС

За последние годы опубликованы крупные ретроспективные когорты, мета-анализы и эмулированные «квази-рандомизированные» исследования, сравнивающие АТГСК с высокоэффективными ПИТРС (натализумаб, финголимод, окрелизумаб, алемтузумаб, кладрибин и др.).

Ключевые выводы этих работ:

• у пациентов с высокоактивным ремиттирующим РС АТГСК ассоциируется с значительно меньшим риском клинических рецидивов по сравнению с финголимодом, натализумабом и окрелизумабом;
• годовая частота рецидивов (ARR) после АТГСК снижается до ~0,04–0,05, что ниже, чем при терапии большинством высокоэффективных ПИТРС;
• доля пациентов, достигающих статуса NEDA (отсутствие клинических рецидивов, новых МР-очагов и прогрессирования инвалидизации), выше при АТГСК;
• вероятность улучшения по шкале EDSS (а не только стабилизации) после АТГСК существенно превышает аналогичный показатель на фоне ПИТРС;
• риск подтверждённого прогрессирования инвалидизации в долгосрочном наблюдении при АТГСК сопоставим или ниже по сравнению с высокоэффективными ПИТРС.

Если рассматривать АТГСК в ряду иммуно-реконституирующих стратегий (IRT, включая алемтузумаб, кладрибин), данные крупных наблюдательных работ и мета-анализов свидетельствуют, что АТГСК обеспечивает более глубокое и более длительное подавление воспалительной активности и выше вероятность длительного NEDA, чем большинство других IRT-подходов, при сопоставимом или более благоприятном профиле поздних аутоиммунных осложнений.

В ряде исследований, где АТГСК сравнивали непосредственно с алемтузумабом, пациенты после АТГСК реже имели рецидивы и MRI-активность, реже сталкивались с вторичными аутоиммунными заболеваниями, а доля пациентов с улучшением EDSS была выше. Это дополнительно поддерживает концепцию АТГСК как наиболее мощного варианта иммуно-реконституирующей терапии при агрессивном РС.

Долгосрочные результаты и длительность эффекта АТГСК

Крупные наблюдательные исследования и анализы регистров (включая данные EBMT) позволяют оценить, насколько «надолго» хватает эффекта АТГСК.

Основные тенденции:

• у пациентов с высокоактивным ремиттирующим РС 70–80 % остаются без прогрессирования инвалидизации в горизонте 5 лет после трансплантации;
• около 30–40 % пациентов демонстрируют стойкое снижение EDSS на ≥0,5–1,0 балла и более по сравнению с исходным уровнем;
• через 10 лет наблюдения примерно половина пациентов не имеет подтверждённого прогрессирования инвалидизации, особенно если трансплантация выполнялась на ранних стадиях заболевания и при невысоком исходном EDSS;
• у части пациентов (порядка 20–30 % в долгосрочных сериях) возможно возобновление активности (новые рецидивы, очаги на МРТ или медленное нарастание инвалидизации) — чаще в промежутке между 3-м и 7-м годами после трансплантации.

В целом, по совокупности данных мета-анализов и регистров, АТГСК обеспечивает продолжительную ремиссию в течение 5–10 лет и более у значительной части пациентов. Наиболее благоприятный профиль имеют молодые пациенты с относительно короткой длительностью заболевания и выраженной воспалительной активностью, у которых трансплантация выполняется в «окно возможностей», до формирования грубого необратимого неврологического дефицита.

Тактика при возобновлении активности после АТГСК

Возобновление активности заболевания после АТГСК наблюдается относительно редко в первые 2 года и чаще регистрируется в интервале 3–7 лет после трансплантации. В литературе обсуждаются два основных подхода к тактике лечения в этой ситуации.

Повторная АТГСК

Описаны серии пациентов, у которых при возобновлении активности выполнялась повторная АТГСК. Предполагается, что повторная иммунная «перезагрузка» может вновь обеспечить длительную ремиссию, особенно если первая трансплантация дала хороший эффект. Однако опыт ограничен, а кумулятивный риск токсичности кондиционирующих режимов (инфекции, гематологические осложнения, влияние на фертильность, потенциальный риск вторичных злокачественных новообразований) возрастает.

Рекомендации ECTRIMS/EBMT рассматривают повторную АТГСК как возможную опцию для строго отобранных случаев, выполняемую в высокоспециализированных центрах после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Переход на высокоэффективные ПИТРС после АТГСК

Более распространённый подход — рассматривать АТГСК как «перезагрузку» иммунной системы, а при повторной активности переходить на современные высокоэффективные ПИТРС. В различных регистрах и национальных когортах описаны стратегии:

• назначение анти-CD20-терапии (окрелизумаб, офатумумаб) при появлении новых рецидивов или МР-очагов;
• использование натализумаба при низком риске JC-вируса;
• применение пероральных иммуно-реконституирующих препаратов (например, кладрибина) после АТГСК.

Данные пока ограничены, но в целом свидетельствуют, что ПИТРС могут использоваться после трансплантации и обеспечивать дополнительный контроль заболевания, хотя требуют особо внимательного мониторинга инфекционных рисков и статуса иммунной реконституции.

Вопрос о выборе между повторной АТГСК и переходом на ПИТРС при возобновлении активности остаётся открытым и решается индивидуально, с учётом возраста, длительности и фенотипа заболевания, степени инвалидизации, соматического статуса и предпочтений пациента.

Безопасность и ограничения метода

Несмотря на высокую эффективность, АТГСК остаётся инвазивной процедурой с существенной ранней токсичностью и рядом потенциальных отдалённых рисков.

Ранняя токсичность и трансплантационно-связанная смертность

В современных центрах, имеющих достаточный опыт, трансплантационно-связанная смертность (TRM) при АТГСК у пациентов с РС составляет, как правило, менее 0,5–1,0 %. Основные ранние осложнения связаны с миело- и иммуноабляцией:

• тяжёлые цитопении (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) с необходимостью антибактериальной и трансфузионной поддержки;
• фебрильная нейтропения, бактериальные и вирусные инфекции;
• мукозиты, гастроинтестинальная токсичность, транзиторное поражение печени;
• выраженная астения, алопеция, необходимость госпитализации в условиях специализированного стационара.

При адекватном ведении большинство этих осложнений контролируются и разрешаются по мере восстановления гемопоэза и иммунной системы.

Поздние осложнения

Среди потенциальных поздних эффектов АТГСК обсуждаются:

• снижение фертильности, особенно у женщин при использовании более интенсивных схем кондиционирования;
• преждевременная овариальная недостаточность и аменорея у части пациенток;
• вторичные аутоиммунные заболевания (аутоиммунный тиреоидит, цитопении), как правило, реже и менее разнообразные, чем при терапии алемтузумабом;
• возможный риск вторичных злокачественных новообразований в очень отдалённой перспективе (данные пока ограничены и противоречивы, необходим более длительный follow-up).

Ограниченная доступность и организационная сложность

АТГСК выполняется только в небольшом числе специализированных трансплантационных центров, располагающих инфраструктурой для ведения пациентов с тяжёлой иммуносупрессией. Это ограничивает доступность метода, особенно в странах с ограниченными ресурсами.

Процедура требует участия мультидисциплинарной команды (неврологи, гематологи-трансплантологи, специалисты по инфекционному контролю, реабилитологи), длительной госпитализации и последующего наблюдения, что увеличивает организационную и экономическую нагрузку.

Недостаток крупных рандомизированных исследований

Хотя данные наблюдательных исследований и мета-анализов весьма убедительны, число крупных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), напрямую сравнивающих АТГСК и современные ПИТРС, ограничено. Исследование MIST показало явное преимущество АТГСК над продолжением терапии ПИТРС по риску прогрессирования, но оно предшествовало широкому внедрению анти-CD20-препаратов и части современных иммуно-реконституирующих стратегий.

Идущие в настоящее время РКИ (например, STAR-MS, BEAT-MS) направлены на прямое сравнение АТГСК с алемтузумабом, окрелизумабом, офатумумабом, кладрибином, однако результаты этих исследований ещё ожидаются. Трудности проведения РКИ связаны с этическими аспектами рандомизации пациентов с агрессивным РС, логистикой и ограниченным числом центров.

Заключение: место АТГСК в современной терапии РС

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в настоящее время является одной из наиболее эффективных стратегий лечения при высокоактивном воспалительном рассеянном склерозе. Для тщательно отобранных пациентов она обеспечивает:

• значительно более выраженное подавление клинических рецидивов и МРТ-активности по сравнению с большинством ПИТРС;
• высокую долю пациентов с NEDA и длительной ремиссией (5–10 лет и более);
• более высокую вероятность улучшения неврологического статуса (снижения EDSS), чем при одной лишь медикаментозной терапии;
• сопоставимый или более благоприятный профиль риска прогрессирования инвалидизации в долгосрочном наблюдении.

Одновременно АТГСК остаётся инвазивной и потенциально рискованной процедурой, требующей:

• строгого отбора пациентов и проведения в условиях специализированных центров;
• готовности пациента к интенсивной терапии и возможным осложнениям;
• учёта организационных, экономических и логистических ограничений.

Оптимальным представляется использование АТГСК в качестве ранней высокоэффективной опции для пациентов с агрессивным ремиттирующим РС, не контролируемым одной линией высокоэффективных ПИТРС, а также как возможного варианта для тщательно отобранных пациентов с активным вторично-прогрессирующим РС при сохранной ходьбе и наличии выраженной воспалительной активности. Вопрос о тактике при возобновлении активности после АТГСК (повторная трансплантация или переход на ПИТРС) должен решаться индивидуально на основе комплексной оценки рисков и ожидаемой пользы.

Список литературы

1. Muraro PA, Martin R, Mancardi GL, et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for treatment of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2017;13(7):391–405. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2017.81
2. Burman J, Iacobaeus E, Svenningsson A, et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for aggressive multiple sclerosis: the Swedish experience. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85(10):1116–1121. https://doi.org/10.1136/jnnp-2013-307207
3. Muraro PA, Mariottini A, Greco R, et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for treatment of multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorder: recommendations from ECTRIMS and the EBMT. Nat Rev Neurol. 2025;21(3):140–158. https://doi.org/10.1038/s41582-024-01050-x
4. Miller AE, Chitnis T, Cohen BA, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplant in multiple sclerosis: Recommendations of the National Multiple Sclerosis Society. JAMA Neurol. 2021;78(2):241–246. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.4025
5. Kalincik T, Sharmin S, Roos I, et al. Comparative effectiveness of autologous hematopoietic stem cell transplant vs fingolimod, natalizumab, and ocrelizumab in highly active relapsing-remitting multiple sclerosis. JAMA Neurol. 2023;80(7):702–713. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2023.1184
6. Kalincik T, Sharmin S, Roos I, et al. Haematopoietic stem cell transplant versus immune-reconstitution therapy in relapsing multiple sclerosis. Brain. 2025;awaf286. https://doi.org/10.1093/brain/awaf286
7. Boffa G, Massacesi L, Inglese M, et al. Long-term clinical outcomes of hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis. Neurology. 2021;96(8):e1215–e1226. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000011461
8. Boffa G, Signori A, Massacesi L, et al. Hematopoietic stem cell transplantation in people with active secondary progressive multiple sclerosis. Neurology. 2023;100(11):e1109–e1122. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000206750
9. Burt RK, Balabanov R, Burman J, et al. Effect of nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation vs continued disease-modifying therapy on disease progression in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: A randomized clinical trial. JAMA. 2019;321(2):165–174. https://doi.org/10.1001/jama.2018.18743
10. Nabizadeh F, Pirahesh K, Rafiei N, et al. Autologous hematopoietic stem-cell transplantation in multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis. Neurol Ther. 2022;11(4):1553–1569. https://doi.org/10.1007/s40120-022-00389-x
11. Zhukovsky C, Sandgren S, Silfverberg T, et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation compared with alemtuzumab for relapsing-remitting multiple sclerosis: An observational study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021;92(2):189–194. https://doi.org/10.1136/jnnp-2020-323992
12. Burman J, Tolf A, Carlson K, et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for neurological diseases: A single-centre experience. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018;89(2):147–155. https://doi.org/10.1136/jnnp-2017-316271
13. Muraro PA, Pasquini M, Atkins HL, et al. Long-term outcomes after autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis. JAMA Neurol. 2017;74(4):459–469. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2016.5867
14. Boffa G, Genchi A, Mariottini A, et al. Aggressive MS and autologous HSCT: A review on behalf of the Autoimmune Diseases Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Mult Scler. 2025;Online ahead of print. https://doi.org/10.1177/13524585251349129
15. Полушин АЮ, Залялов ЮР, Гавриленко АН, Прахова ЛН и др. Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при рассеянном склерозе: предварительные клинические результаты апробации метода. Российский неврологический журнал. 2022;27(5):25–35. https://doi.org/10.30629/2658-7947-2022-27-5-25-35
16. Brittain G, Petrie J, Duffy KEM, et al. Efficacy and safety of autologous haematopoietic stem cell transplantation versus alemtuzumab, ocrelizumab, ofatumumab or cladribine in relapsing remitting multiple sclerosis (StarMS): Protocol for a randomised controlled trial. BMJ Open. 2024;14(2):e083582. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2023-083582
17. Jespersen F, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation of patients with aggressive relapsing-remitting multiple sclerosis: Danish nation-wide experience. Mult Scler Relat Disord. 2023;76:104829. https://doi.org/10.1016/j.msard.2023.104829
18. Kvistad CE, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis: Long-term follow-up data from Norway. Mult Scler. 2024;30(5):751–754. https://doi.org/10.1177/13524585241231665