השתלת תאי גזע המטופואטיים אוטולוגיים (AHSCT) בטרשת נפוצה

מבוא: מהי AHSCT ומדוע העניין בה הולך וגדל

השתלת תאי גזע המטופואטיים אוטולוגיים (AHSCT) היא שיטה של טיפול אימונולוגי אינטנסיבי המבוססת על "איפוס" מערכת החיסון באמצעות תאי הגזע של המטופל עצמו. ההליך כולל דיכוי זמני של מערכת החיסון הפעילה פתולוגית (אימונואבלציה) ולאחריו שחזור מחדש של ההמטופואזיס מתאי גזע שנאספו מראש.

בתחילה שימשה השיטה לטיפול במחלות המטו־אונקולוגיות ובמחלות אוטואימוניות קשות (סקלרודרמה מערכתית, וסקוליטיס, צורות קשות של לופוס). הניסיון ביישומה בטרשת נפוצה (MS) החל להצטבר בסוף שנות ה־90, כאשר עלתה ההשערה כי "איתחול" מערכת החיסון עשוי לעצור את שרשרת הדלקת המובילה לדמיאלינציה ולפגיעה אקסונלית.

היסטוריה והיקף השימוש ב-AHSCT בטרשת נפוצה

1995–2000 – הסדרות הראשונות של חולים עם טרשת נפוצה חמורה ומתקדמת במהירות. נעשה שימוש בעיקר במשטרי מיאלואבלציה חזקים, שאמנם היו יעילים אך לוּווּ ברעילות גבוהה ובתוצאות לא אחידות.

2000–2010 – מעבר למשטרי הכנה מתונים יותר (BEAM–ATG, ציקלופוספמיד–ATG ועוד), שהפחיתו באופן משמעותי את הרעילות ואת התמותה הקשורה בהשתלה.

2010–2020 – הקמת רישומים לאומיים ובינלאומיים (EBMT, CIBMTR, תוכניות בשוודיה, איטליה, נורווגיה, דנמרק ועוד), פרסום מטא־אנליזות ומחקרי מעקב ארוכי טווח.

2019 – ניסוי MIST אקראי הראה עליונות ברורה של AHSCT לעומת המשך טיפול תרופתי במניעת התקדמות נכות.

2020–2025 – AHSCT נכנסה להמלצות האגודה הלאומית לטרשת נפוצה בארה"ב ולמסמך ההנחיות המשותף ECTRIMS–EBMT כאפשרות טיפול לחולים בעלי מחלה פעילה ואגרסיבית. החלו ניסויים אקראיים ראשונים המשווים AHSCT לתרופות מודרניות עתירות־יעילות (STAR–MS, BEAT–MS).

לפי EBMT ו-CIBMTR בוצעו עד כה בעולם כ-3,000–4,000 השתלות עבור טרשת נפוצה, ומספרן גדל מדי שנה. התוכניות הגדולות ביותר פועלות באירופה, צפון אמריקה ומספר מדינות באסיה.

העניין ב-AHSCT הולך וגדל בשל:

• הצטברות נתונים המראים דיכוי בולט יותר של פעילות המחלה בהשוואה לטיפול תרופתי;
• ירידה משמעותית ברעילות בזכות אופטימיזציה של משטרי ההכנה והטיפול התומך;
• קבוצת חולים עם טרשת נפוצה פעילה מאוד שאינם מגיבים גם לטיפולים עתירי־יעילות;
• הבנה טובה יותר של טיפול "אימונו־רקונסטיטוציוני" כחלופה לדיכוי חיסוני כרוני.

למי מיועדת השתלת AHSCT בטרשת נפוצה

לפי המלצות ECTRIMS/EBMT והאגודה הלאומית ל-MS בארה"ב, AHSCT נחשבת בעיקר בחולים עם טרשת נפוצה התקפית־הפוגתית פעילה במיוחד, שבהם קיימת פעילות מחלה למרות טיפול מתאים בתרופות עתירות־יעילות (Natalizumab, Alemtuzumab, Ocrelizumab, Ofatumumab, Cladribine וכו').

• גיל עד כ־50;
• משך מחלה פחות מ־10 שנים;
• יכולת הליכה עצמאית (EDSS ≤ 6.0, עדיף ≤ 5.5);
• התקפים תכופים ו/או נגעים חדשים ב-MRI למרות טיפול עתיר־יעילות;
• היעדר מחלות רקע קשות המגבירות סיכון לרעילות.

חולים עם מהלך מתקדם־משני פעיל (aSPMS) עשויים להפיק תועלת מההשתלה אם קיימים התקפים או נגעים חדשים ב-MRI. בקבוצה זו ההשתלה לרוב מובילה לייצוב, ושיעור השיפור הנוירולוגי נמוך יותר מאשר בצורת RRMS.

בטרשת נפוצה ראשונית־מתקדמת ללא פעילות דלקתית – היעילות נמוכה משמעותית ולכן בדרך כלל חולים אלה אינם כלולים בתוכניות השתלה.

יעילות השוואתית של AHSCT לעומת טיפולים עתירי־יעילות

בעשור האחרון פורסמו מחקרים גדולים, מטא־אנליזות והשוואות "אמולציה אקראית" בין AHSCT לבין תרופות עתירות־יעילות.

• AHSCT מפחיתה את שיעור ההתקפים יותר מאשר Fingolimod, Natalizumab ו-Ocrelizumab;
• ARR לאחר השתלה יורד לכ־0.04–0.05 — נמוך מהשגת רוב התרופות החזקות;
• שיעור השגת NEDA גבוה יותר לאחר השתלה;
• שיפור ב-EDSS שכיח יותר מאשר תחת טיפול תרופתי;
• סיכון התקדמות נכות דומה או נמוך יותר בטווח הארוך.

בהשוואה לאסטרטגיות "אימונו־רקונסטיטוציוניות" (כמו Alemtuzumab, Cladribine) — AHSCT מספקת דיכוי עמוק ויציב יותר של פעילות דלקתית, ושיעור גבוה יותר של NEDA ארוך טווח.

תוצאות ארוכות טווח ומשך ההשפעה

• 70–80% מהחולים עם RRMS פעילה נותרים ללא התקדמות נכות במשך 5 שנים;
• 30–40% משפרים EDSS באופן יציב;
• לאחר 10 שנים — כ־50% ללא התקדמות נכות, בעיקר אם ההשתלה נעשתה בשלב מוקדם;
• 20–30% יחוו חזרה של פעילות בין השנים 3–7.

בסך הכול AHSCT מספקת הפוגה ממושכת (5–10 שנים ויותר) בחלק משמעותי מהחולים, במיוחד בצעירים עם מחלה דלקתית פעילה.

אסטרטגיה טיפולית במקרה של חזרת פעילות לאחר AHSCT

שני מסלולים עיקריים קיימים:

השתלה חוזרת

קיימים דיווחים על חולים שעברו השתלה שנייה עם תועלת נוספת, אך הניסיון מוגבל והסיכון המצטבר לתופעות לוואי משמעותיות גבוה יותר.

מעבר לתרופות עתירות־יעילות

• טיפול אנטי־CD20 (Ocrelizumab, Ofatumumab);
• Natalizumab כאשר הסיכון ל-JC נמוך;
• Cladribine כטיפול אימונו־רקונסטיטוציוני לאחר השתלה.

ההחלטה בין השתלה חוזרת לבין מעבר לטיפול תרופתי מתקבלת באופן פרטני.

בטיחות ומגבלות

רעילות מוקדמת ותמותה הקשורה בהשתלה

במרכזים מנוסים שיעור התמותה נמוך מ־0.5–1.0%.

• ציטופניות קשות הדורשות תמיכה אנטיביוטית ועירוי;
• זיהומים חיידקיים וויראליים;
• מוקוזיטיס ופגיעה כבדית חולפת;
• נשירה, חולשה קשה וצורך באשפוז ממושך.

סיבוכים מאוחרים

• פגיעה בפוריות, במיוחד בנשים;
• אי־ספיקה שחלתית מוקדמת;
• מחלות אוטואימוניות משניות;
• סיכון אפשרי לממאירויות בטווח הארוך.

זמינות מוגבלת ומורכבות ארגונית

ההליך זמין רק במרכזי השתלה ייעודיים, דורש צוות רב־תחומי ואשפוז ממושך.

מחסור בניסויים אקראיים גדולים

למרות נתונים מרשימים, מספר הניסויים האקראיים המלאים עדיין מוגבל — התוצאות של STAR–MS ו-BEAT–MS צפויות.

סיכום: מקומה של AHSCT בטיפול המודרני בטרשת נפוצה

• דיכוי חזק של התקפים ופעילות ב-MRI;
• שיעור גבוה של NEDA והפוגות ארוכות טווח;
• סיכוי גבוה יותר לשיפור נוירולוגי לעומת טיפול תרופתי;
• פרופיל סיכון ארוך־טווח נוח.

יחד עם זאת מדובר בהליך פולשני הדורש בחירה קפדנית של חולים וביצוע במרכזים מנוסים.

השימוש האופטימלי הוא בחולים עם RRMS אגרסיבית שאינם נשלטים על ידי טיפול עתיר־יעילות אחד, וכן בחולים נבחרים עם SPMS פעיל.

מקורות

1. Muraro PA, Martin R, Mancardi GL, et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for treatment of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2017;13(7):391–405.
   https://doi.org/10.1038/nrneurol.2017.81
2. Burman J, Iacobaeus E, Svenningsson A, et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for aggressive multiple sclerosis: the Swedish experience. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85(10):1116–1121.
   https://doi.org/10.1136/jnnp-2013-307207
3. Muraro PA, Mariottini A, Greco R, et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for treatment of multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorder: recommendations from ECTRIMS & EBMT. Nat Rev Neurol. 2025;21:140–158.
   https://doi.org/10.1038/s41582-024-01050-x
4. Miller AE, Chitnis T, Cohen BA, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplant in multiple sclerosis. JAMA Neurol. 2021;78:241–246.
   https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.4025
5. Kalincik T, Sharmin S, Roos I, et al. Comparative effectiveness of AHSCT vs fingolimod, natalizumab, ocrelizumab. JAMA Neurol. 2023;80:702–713.
   https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2023.1184
6. Kalincik T, Sharmin S, Roos I, et al. HSCT vs immune-reconstitution therapy. Brain. 2025;awaf286.
   https://doi.org/10.1093/brain/awaf286
7. Boffa G, Massacesi L, Inglese M, et al. Long-term outcomes of HSCT in MS. Neurology. 2021;96:e1215–e1226.
   https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000011461
8. Boffa G, Signori A, Massacesi L, et al. HSCT in active SPMS. Neurology. 2023;100:e1109–e1122.
   https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000206750
9. Burt RK, Balabanov R, Burman J, et al. Non-myeloablative HSCT vs continued DMT. JAMA. 2019;321:165–174.
   https://doi.org/10.1001/jama.2018.18743
10. Nabizadeh F, Pirahesh K, Rafiei N, et al. HSCT in MS: meta-analysis. Neurol Ther. 2022;11:1553–1569.
    https://doi.org/10.1007/s40120-022-00389-x
11. Zhukovsky C, Sandgren S, Silfverberg T, et al. HSCT vs alemtuzumab. JNNP. 2021;92:189–194.
    https://doi.org/10.1136/jnnp-2020-323992
12. Burman J, Tolf A, Carlson K, et al. HSCT for neurological diseases. JNNP. 2018;89:147–155.
    https://doi.org/10.1136/jnnp-2017-316271
13. Muraro PA, Pasquini M, Atkins HL, et al. Long-term outcomes after HSCT. JAMA Neurol. 2017;74:459–469.
    https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2016.5867
14. Boffa G, Genchi A, Mariottini A, et al. Aggressive MS & HSCT: EBMT review. Mult Scler. 2025.
    https://doi.org/10.1177/13524585251349129
15. Polushin AY, Zalyalov YuR, Gavrilenko AN, Prakhova LN, et al. High-dose immunosuppression with HSCT in MS. Russian Neurological Journal. 2022;27(5):25–35.
    https://doi.org/10.30629/2658-7947-2022-27-5-25-35
16. Brittain G, Petrie J, Duffy KEM, et al. StarMS protocol. BMJ Open. 2024;14:e083582.
    https://doi.org/10.1136/bmjopen-2023-083582