מעכבי Bruton tyrosine kinase ‏(BTK) כבר אינם רק אפשרות ניסיונית רחוקה. בשנת 2026 תרופה אחת מהקבוצה — tolebrutinib — קיבלה אישור באיחוד האירופי לקבוצה מוגדרת של מטופלים עם טרשת נפוצה משנית־מתקדמת, בעוד fenebrutinib ו-remibrutinib הציגו תוצאות חיוביות במחקרי שלב III.

עם זאת, התוצאות שונות באופן משמעותי בין התרופות. לכן נכון יותר לא לדבר על “אפקט קבוצתי של BTK”, אלא להעריך כל תרופה בנפרד, יחד עם צורת הטרשת הנפוצה, נקודות הסיום במחקר ופרופיל הבטיחות.

הרעיון המרכזי של מעכבי BTK הוא להשפיע בו־זמנית על אקטיבציה של תאי B ועל תאים של מערכת החיסון המולדת, כולל microglia. הדבר מעניין במיוחד בהקשר של התקדמות שיכולה להימשך ללא קשר להתקפים קליניים.

תוכן

למה BTK חשוב בטרשת נפוצה מצב התרופות ב-2026 Tolebrutinib Fenebrutinib Remibrutinib Evobrutinib BTK לעומת anti-CD20 בטיחות מה זה אומר למטופל מקורות

מנגנון פעולה

למה מעכבי BTK הפכו חשובים בטרשת נפוצה?

BTK הוא אנזים תוך־תאי המשתתף באיתות ובהפעלה של לימפוציטים מסוג B ושל מספר אוכלוסיות תאים של מערכת החיסון המולדת. חלק ממעכבי BTK מסוגלים לעבור את מחסום הדם–מוח ולהשפיע על תאי חיסון בתוך מערכת העצבים המרכזית.

תאי B

BTK משתתף במסלולי האיתות של הקולטן בתאי B. עיכוב BTK מפחית אקטיבציה פתולוגית של תאי B, אך בניגוד לטיפול anti-CD20 אינו בהכרח גורם לדלדול עמוק שלהם.

Microglia

BTK מתבטא גם בתאים ממקור מיאלואידי, כולל microglia. לכן התרופות בקבוצה נחקרות כאפשרות להשפיע על דלקת כרונית בתוך ה-CNS.

התקדמות

העניין במעכבי BTK גדל עם ההבנה של הביולוגיה הפרוגרסיבית של טרשת נפוצה ושל הצטברות נכות גם ללא התקפים ברורים.

מעכבי BTK אינם קבוצה אחידה של תרופות. הם שונים במבנה הכימי, בהפיכות הקישור ל-BTK, בסלקטיביות, בחדירה ל-CNS ובפרופיל הבטיחות. לכן אי אפשר להעביר אוטומטית תוצאות של תרופה אחת לאחרת.

המצב בספטמבר 2026

אילו מעכבי BTK הם החשובים ביותר כיום לטרשת נפוצה?

תרופה	נתונים עיקריים	צורת טרשת נפוצה	סטטוס
Tolebrutinib Cenrifki	HERCULES: ירידה בסיכון להתקדמות נכות מאושרת ב-nrSPMS	SPMS ללא התקפים	מאושר באיחוד האירופי
Fenebrutinib	FENhance 1/2: עדיפות על teriflunomide בשיעור ההתקפים; FENtrepid: non-inferiority מול ocrelizumab בנקודת הסיום העיקרית ב-PPMS	RMS ו-PPMS	בבדיקה רגולטורית
Remibrutinib	REMODEL-1/2: תוצאות topline חיוביות בשלב III לגבי שיעור התקפים ופעילות MRI	RMS	תרופה מחקרית
Evobrutinib	מחקרי שלב III לא הראו עדיפות על teriflunomide	RMS	התוכנית לא אישרה את היעילות הצפויה
Orelabrutinib	השפעה משמעותית על MRI במחקרים מוקדמים	RMS	שלב פיתוח מוקדם יותר

חשוב: אישור tolebrutinib באיחוד האירופי אינו אומר שהתרופה זמינה אוטומטית בכל מדינה. הסטטוס הרגולטורי, הזמינות בפועל ותנאי ההחזר משתנים בין מדינות.

הנציג הראשון שאושר בקבוצה

Tolebrutinib: התוצאה המרכזית הייתה ב-SPMS ללא התקפים, ולא בטרשת נפוצה התקפית

המחקר החשוב ביותר של tolebrutinib הוא HERCULES במטופלים עם טרשת נפוצה משנית־מתקדמת ללא התקפים. התרופה הושוותה לפלצבו, והמוקד העיקרי היה הצטברות נכות.

0.69

יחס סיכונים

הסיכון להתקדמות נכות מאושרת במשך 6 חודשים היה נמוך יותר עם tolebrutinib.

22.6%

Tolebrutinib

שיעור זה מהמשתתפים הגיע לנקודת הסיום העיקרית של התקדמות נכות.

30.7%

פלצבו

שיעור זה מהמשתתפים הגיע לאותה נקודת סיום בקבוצת הביקורת.

ביוני 2026 אישרה הנציבות האירופית את Cenrifki ‏(tolebrutinib) למבוגרים עם טרשת נפוצה משנית־מתקדמת שלא חוו התקפים בשנתיים שקדמו לכך.

למה זה באמת חדש?

אצל מטופל עם SPMS ללא התקפים, הבעיה העיקרית אינה התקפים תכופים אלא הצטברות הדרגתית של חסר נוירולוגי. לכן HERCULES חשוב כניסיון להשפיע על ההתקדמות עצמה, ולא רק על פעילות דלקתית קלאסית.

עוד על זיהוי מעבר למחלה פרוגרסיבית: טרשת נפוצה משנית־מתקדמת.

ומה קרה בטרשת נפוצה התקפית?

בשני מחקרי GEMINI, tolebrutinib לא הראה עדיפות על teriflunomide בשיעור ההתקפים השנתי. זהו דוגמה חשובה לכך שלא נכון לראות במעכבי BTK פשוט “טבליות חזקות חדשות נגד התקפים”.

בניתוח משולב של GEMINI נצפה אות לגבי החמרת נכות מאושרת במשך 6 חודשים, אך בגלל היררכיית הניתוח הסטטיסטי אין לפרש זאת כיתרון פורמלי עצמאי שהוכח.

ומה בטרשת נפוצה ראשונית־מתקדמת?

מחקר PERSEUS ב-טרשת נפוצה ראשונית־מתקדמת לא הגיע לנקודת הסיום העיקרית. גם כאן רואים שאפילו עבור אותה תרופה, התוצאה תלויה בצורה הקלינית של המחלה.

תוכנית שלב III חיובית

Fenebrutinib: תוצאות חזקות הן ב-RMS והן ב-PPMS

Fenebrutinib שונה מרוב התרופות האחרות בקבוצה בכך שהוא מעכב BTK הפיך ולא־קוולנטי. בשנת 2026 הוצגו תוצאות משלושה מחקרי שלב III מרכזיים.

FENhance 1 ו-2 — טרשת נפוצה התקפית

בהשוואה ל-teriflunomide, שיעור ההתקפים השנתי ירד ב-51.1% ב-FENhance 1 וב-58.5% ב-FENhance 2.

גם מספר הנגעים הפעילים החדשים ב-MRI ירד משמעותית. נצפו מגמות חיוביות במדדי התקדמות, אך המסקנות המרכזיות של המחקרים נוגעות קודם כול לשליטה בפעילות דלקתית התקפית.

FENtrepid — טרשת נפוצה ראשונית־מתקדמת

Fenebrutinib הושווה לא לפלצבו אלא ל-ocrelizumab. המחקר השיג את המטרה העיקרית של non-inferiority לגבי התקדמות נכות מאושרת משולבת במשך 12 שבועות.

יחס הסיכונים היה 0.88 לעומת ocrelizumab; מבחינה מספרית הסיכון היה נמוך ב-12%, אך המחקר תוכנן בעיקר להוכיח non-inferiority.

יש לפרש את הבטיחות בזהירות. במחקרי RMS, שכיחות העלייה באנזימי כבד הייתה דומה ל-teriflunomide, אך בקבוצות fenebrutinib נצפה חוסר איזון במספר מקרי המוות. הסיבות היו שונות ולא נקבע מנגנון סיבתי משותף, אך הנתונים האלה הם חלק מההערכה הרגולטורית של התרופה.

Fenebrutinib עדיין אינו טיפול רשום שגרתי בטרשת נפוצה. התוכנית הוגשה לבחינה רגולטורית, והמקום הסופי של התרופה בטיפול יהיה תלוי לא רק ביעילות אלא גם בהערכת הבטיחות הסופית.

נתונים חדשים מספטמבר 2026

Remibrutinib: תוצאות topline חיוביות של REMODEL-1 ו-REMODEL-2

ב-1 בספטמבר 2026 פורסמו תוצאות שני מחקרי שלב III, REMODEL-1 ו-REMODEL-2, במטופלים עם טרשת נפוצה התקפית.

התקפים

בשני המחקרים remibrutinib הפחית באופן מובהק את שיעור ההתקפים השנתי בהשוואה ל-teriflunomide.

MRI

דווחה עדיפות במדדי MRI משניים מרכזיים של פעילות דלקתית.

התקדמות

בניתוח המשולב נצפה אות חיובי לגבי התקדמות נכות מאושרת, כולל תוצאה nominally significant לגבי 6-month CDP.

בזמן עדכון העמוד מדובר ב-topline data: עדיין ממתינים להצגה מדעית מלאה ולפרסום מלא של התוצאות. לכן את גודל האפקט המדויק ואת ניתוח הבטיחות הסופי נכון להעריך לאחר הצגת כלל הנתונים.

בהודעה הראשונית של החברה לא זוהה אות לפגיעה כבדית תרופתית מהסוג שנצפה בחלק מתוכניות BTK אחרות. עם זאת, עד פרסום מלוא הנתונים אין לראות בכך יתרון בטיחותי השוואתי סופי.

למה גם מחקרים שליליים חשובים

Evobrutinib: מנגנון משכנע אינו מבטיח הצלחה בשלב III

Evobrutinib היה אחד ממעכבי BTK הראשונים שהראו השפעה משמעותית על MRI בשלב II. עם זאת, במחקרי evolutionRMS 1 ו-2 התרופה לא הייתה עדיפה על teriflunomide בנקודת הסיום הקלינית העיקרית.

בטיחות כבדית הייתה מגבלה נוספת. הניסיון הזה שינה באופן משמעותי את הגישה לקבוצת BTK: כיום בוחנים לא רק חדירה ל-CNS ועיכוב BTK, אלא גם סלקטיביות, pharmacokinetics ובטיחות של כל תרופה בנפרד.

המקום בין הטיפולים המודרניים

מעכבי BTK ו-anti-CD20: זה לא פשוט “טבליה מול עירוי”

Anti-CD20

Ocrelizumab, ofatumumab וטיפולים נוספים באסטרטגיה זו מפחיתים באופן משמעותי פעילות של תאי B פריפריים ויש להם יעילות גבוהה ומבוססת היטב נגד התקפים ופעילות MRI חדשה.

היתרונות שלהם הם בסיס ראיות רחב ומקום ברור באסטרטגיית הטיפול המודרנית בטרשת נפוצה.

מעכבי BTK

הם אינם בהכרח גורמים לדלדול עמוק של תאי B, ועשויים להשפיע גם על microglia ועל דלקת compartmentalized בתוך ה-CNS.

עם זאת, הקבוצה עדיין אינה אחידה: היעילות והסיכונים שונים במידה ניכרת בין המולקולות.

השאלה “מה עדיף — BTK או anti-CD20?” עדיין רחבה מדי. התשובה תלויה בצורת המחלה, פעילותה, גיל, טיפול קודם, סיכון לזיהומים, תוכניות הריון, ניטור מעבדתי וזמינות התרופה הספציפית.

כאשר מופיעה פעילות קלינית או פעילות חדשה ב-MRI, חשוב קודם לקבוע האם הטיפול הנוכחי אכן אינו שולט מספיק במחלה. עוד בנושא: מתי צריך להחליף טיפול בטרשת נפוצה.

סיכונים וניטור

למה אי אפשר לדבר על “פרופיל בטיחות של הקבוצה” כאילו הוא אחיד?

כבד

פגיעה כבדית הנגרמת מתרופה נחשבת סיכון חשוב עם tolebrutinib, ולכן נדרש ניטור מעבדתי קפדני. עליות בטרנסאמינזות נצפו גם בחלק מתוכניות BTK אחרות.

זיהומים

מידת ההשפעה על מערכת החיסון תלויה במולקולה ובסלקטיביות שלה. אין להניח אוטומטית שמעכבי BTK פחות immunosuppressive או בטוחים יותר מנוגדנים מונוקלונליים.

נתונים ארוכי טווח

בתרופות חדשות חשובים לא רק 1–2 השנים הראשונות של המחקרים, אלא גם מעקב ממושך, תופעות לוואי נדירות וניסיון שימוש מחוץ למחקרים קליניים.

מסקנות מעשיות

מה כל זה אומר למטופל עם טרשת נפוצה?

1. Tolebrutinib כבר שינה את התמונה ב-SPMS ללא התקפים

זהו האישור הראשון של מעכב BTK בטרשת נפוצה והוכחה חשובה לכך שהתקדמות ללא התקפים יכולה להיות יעד טיפולי נפרד.

2. בטרשת נפוצה התקפית, fenebrutinib ו-remibrutinib הם המועמדים המעניינים ביותר כיום

שתי התרופות הציגו נתוני שלב III חיוביים מול teriflunomide, אך המקום הסופי שלהן בין הטיפולים היעילים מאוד יתבהר לאחר הערכה רגולטורית והצטברות נתוני בטיחות נוספים.

3. ב-PPMS, fenebrutinib נראה מעניין במיוחד

FENtrepid הראה non-inferiority בנקודת הסיום העיקרית לעומת ocrelizumab. הדבר עשוי להיות חשוב למטופלים עם טרשת נפוצה ראשונית־מתקדמת, שבה אפשרויות ה-DMT עדיין מוגבלות.

4. לא בוחרים תרופה רק משום שהמנגנון חדש

יש להעריך פעילות מחלה, קצב התקדמות, MRI, סמנים ביולוגיים, טיפול קודם ופרופיל סיכון אישי. סמנים ביולוגיים מודרניים יכולים להשלים את ההערכה, אך אינם מחליפים החלטה קלינית.

חומרים קשורים

להמשך קריאה

ייעוץ

כיצד להעריך את מקומו של טיפול חדש במקרה אישי?

בייעוץ ניתן להשוות בין צורת המחלה ופעילותה, דינמיקת MRI, סימני התקדמות, טיפול קודם והסיכונים האישיים, ולאחר מכן לדון באפשרויות מבוססות להמשך האסטרטגיה.

קביעת תור / יצירת קשר

מחברת

ד"ר לידיה פרחובה

נוירולוגית, דוקטור למדעי הרפואה. תחומי העבודה הקלינית העיקריים כוללים נוירואימונולוגיה, טרשת נפוצה, NMOSD ו-MOGAD.

המידע בעמוד נועד למטרות הסברה ואינו מחליף ייעוץ רפואי אישי.

קביעת תור / יצירת קשר

מקורות מדעיים מרכזיים

Oh J, Bar-Or A, Montalban X, et al. Bruton's tyrosine kinase inhibitors: a new class of multiple sclerosis therapeutics. Lancet Neurol. 2026;25(7):673–688. DOI: 10.1016/S1474-4422(26)00141-9.
Fox RJ, Bar-Or A, Traboulsee A, et al. Tolebrutinib in nonrelapsing secondary progressive multiple sclerosis. N Engl J Med. 2025;392:1883–1892. DOI: 10.1056/NEJMoa2415988.
Oh J, Arnold DL, Cree BAC, et al. Tolebrutinib versus teriflunomide in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2025;392:1893–1904. DOI: 10.1056/NEJMoa2415985.
Montalban X, Fox RJ, Hartung HP, et al. Efficacy and safety of evobrutinib versus teriflunomide in relapsing multiple sclerosis (evolutionRMS 1 and 2). Lancet Neurol. 2024. DOI: 10.1016/S1474-4422(24)00328-4.
Bar-Or A, Oh J, Giovannoni G, et al. Efficacy and safety of fenebrutinib vs ocrelizumab in primary progressive multiple sclerosis: primary results of the phase III FENtrepid study. Neurology. 2026;106(11 Suppl 1). DOI: 10.1212/WNL.0000000000216067.
Oh J, et al. Efficacy and safety of fenebrutinib vs teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: results of the FENhance 1 and 2 studies. Neurology. 2026;106(11 Suppl 1). DOI: 10.1212/WNL.0000000000217910.
Jain RW, Rayatpour A, Hagen K, et al. Investigations of remibrutinib in models pertinent to multiple sclerosis. Neurotherapeutics. 2026;23(3):e00923. DOI: 10.1016/j.neurot.2026.e00923.
Novartis. Phase III REMODEL-1 and REMODEL-2 topline results for remibrutinib in relapsing multiple sclerosis. 1 September 2026. הודעה רשמית.
European Commission / Sanofi. Cenrifki (tolebrutinib) approved in the EU for secondary progressive multiple sclerosis without relapses. 23 June 2026. הודעה רשמית.