מעכבי BTK בטרשת נפוצה: מנגנון פעולה, השוואה לטיפולים ביולוגיים ונתוני מחקרים קליניים

מעכבי טירוזין־קינאז של ברוטון (Bruton’s Tyrosine Kinase inhibitors, או בקיצור BTK inhibitors) מייצגים אחת ההתפתחויות המשמעותיות ביותר בעשור האחרון בטיפול ב־ טרשת נפוצה (Multiple Sclerosis, MS) . בניגוד לטיפולים הקיימים, המתמקדים בעיקר בדיכוי מערכת החיסון ההיקפית, תרופות אלו נועדו להשפיע גם על תהליכים דלקתיים כרוניים בתוך מערכת העצבים המרכזית עצמה.

הבנה זו חשובה במיוחד לאור העובדה שבשלבים מתקדמים של טרשת נפוצה, ובייחוד בצורות הפרוגרסיביות (SPMS ו־PPMS), הדלקת אינה מתבטאת בהכרח בהתקפים חדים או בנגעים חדשים ב־MRI, אלא בתהליך מתמשך של נזק נוירונלי, הקשור להפעלה כרונית של מיקרוגליה ולדלקת תוך־מוחית ממודרת (compartmentalized inflammation).

1. מהם מעכבי BTK ולמה הם רלוונטיים לטרשת נפוצה?

Bruton’s Tyrosine Kinase הוא אנזים תוך־תאי מרכזי במסלולי האיתות של תאי B, וכן של תאים ממערכת החיסון המולדת, כולל מקרופגים ומיקרוגליה. הפעלה פתולוגית של מסלולים אלו תורמת להתפתחות ולתחזוקה של תהליכים אוטואימוניים, לדלקת כרונית ולנזק מתמשך לרקמת המוח וחוט השדרה.

טיפולים מבוססי anti-CD20 פועלים בעיקר באמצעות דלדול תאי B מהדם, אך אינם משפיעים ישירות על תאים המצויים בתוך ה־CNS. לעומת זאת, מעכבי BTK אינם בהכרח גורמים להרס תאי B, אלא מווסתים את פעילותם ואת האיתות התוך־תאי, וחלקם חודרים את מחסום דם–מוח, מה שמאפשר השפעה פוטנציאלית על דלקת תוך־מוחית.

2. יתרונות וחסרונות של מעכבי BTK

3. השוואה: BTK לעומת anti-CD20, anti-CD19 ו־CAR-T

כל הגישות מכוונות לציר תאי B, אך נבדלות בעומק ההתערבות ובפרופיל הסיכון:

• anti-CD20 – יעילות גבוהה בהפחתת התקפים ופעילות MRI, השפעה מוגבלת על דלקת תוך־מוחית.
• anti-CD19 – דלדול רחב יותר של תאי B, עדיין אינו סטנדרט בטרשת נפוצה.
• BTK inhibitors – ויסות פעילות חיסונית עם פוטנציאל השפעה על מיקרוגליה.
• CAR-T therapy – טיפול תאי מתקדם, ניסיוני ב־MS, בעל פוטנציאל עוצמתי אך גם סיכון משמעותי.

4. מתי ניתן לשקול טיפול במעכבי BTK?

• התקדמות נוירולוגית עם פעילות דלקתית נמוכה ב־MRI
• SPMS או PPMS
• שיקולים להימנע מדלדול עמוק של תאי B
• השתתפות במחקר קליני

5. סקירת מחקרים קליניים לפי תרופה

Evobrutinib

הפחית פעילות MRI בפאזה II, אך לא הראה עדיפות קלינית בפאזה III לעומת teriflunomide. דווח על עליות באנזימי כבד.

Tolebrutinib

הראה ירידה בפעילות MRI וב־SPMS לא־התקפי הפחית סיכון להתקדמות נכות. בטיחות כבדית היא שיקול מרכזי.

Fenebrutinib

מעכב BTK לא־קוולנטי, עם תוצאות MRI חיוביות בפאזה II ופוטנציאל לפרופיל בטיחות משופר.

Orelabrutinib

נתונים מוקדמים מצביעים על הפחתה משמעותית בנגעים פעילים, אך חסרים נתונים ארוכי טווח.

6. קישורים פנימיים ונושאים קשורים

• ספסטיות בטרשת נפוצה – אבחון וטיפול
• דלקת עצב הראייה ב־MS, NMOSD ו־MOGAD
• עישון וטרשת נפוצה – השפעה על מהלך המחלה

7. ספרות מדעית (DOI)

1. Montalban X et al. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa1901981
2. Montalban X et al. Lancet Neurol. DOI: 10.1016/S1474-4422(24)00328-4
3. Reich DS et al. Lancet Neurol. DOI: 10.1016/S1474-4422(21)00237-4
4. Fox RJ et al. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2415988
5. Bar-Or A et al. Lancet Neurol. DOI: 10.1016/S1474-4422(25)00174-7
6. Weber MS, Hemmer B. Nat Rev Neurol. DOI: 10.1038/s41582-023-00807-1
7. Hauser SL et al. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa1601277
8. Montalban X et al. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa1606468
9. Mackensen A et al. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2207254
10. Schett G et al. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMc2300238