קשיים באבחנה המבדלת בין טרשת נפוצה לתסמונת סוסאק

הקדמה

דפוס ה-MRI של מעורבות רב-מוקדית של המוח יכול לנבוע ממספר גדול של מחלות שונות, בעלות אטיולוגיה ומנגנוני פתוגנזה מגוונים. אחת הסיבות השכיחות ביותר לשינויים מסוג זה היא טרשת נפוצה (Multiple Sclerosis, MS). למרות קיומן של סימנים רדיולוגיים ספציפיים למדי, קיימת קבוצה של מחלות אשר האבחנה המבדלת בינן לבין טרשת נפוצה מורכבת. אחת מהן היא אנגיופתיה רטינו-כוכלאו-צרברלית (Retinocochleocerebral angiopathy, RCCA), שתוארה לראשונה על ידי ג׳ון סוסאק בשנת 1979 אצל נשים צעירות.

אף שהמונח „תסמונת סוסאק” (Susac syndrome) הוא המקובל כיום בספרות הבינלאומית, הסינדרום תואר בעבר גם על ידי קבוצות חוקרים אחרות בשמות שונים, כגון SICRET (small infarcts of cochlear, retinal, and encephalic tissue), RED-M (retinopathy, encephalopathy, deafness-associated microangiopathy) וכן „מיקרו-וסקולופתיה רטינו-כוכלאו-צרברלית”.

במאמר זה מובאות תצפיות קליניות בשתי מטופלות עם RCCA, אשר אובחנו בתחילה באופן שגוי כטרשת נפוצה, וכן סקירה קצרה של הספרות לגבי תפקיד ה-MRI באבחנה המבדלת בין מחלות דה-מיאליניזציה לבין תסמונת סוסאק.

פתוגנזה ומאפיינים אימונולוגיים

אף שגורם המחלה ב-RCCA אינו ברור עד היום, ידוע כי בבסיס התהליך עומדת מיקרו-אנגיופתיה הפוגעת בכלי דם קטנים של הרשתית, האוזן הפנימית ומערכת העצבים המרכזית (CNS). מחקרי פתומורפולוגיה של דגימות ביופסיה מוחית, שבוצעו על ידי קבוצות חוקרים שונות, הראו שינויים דומים בדמות דלקת פריווסקולרית בדפנות עורקיקים קטנים, ללא נמק של דופן כלי הדם עצמו — ממצא האופייני לוסקוליטיס „אמיתי”.

בנוסף, תוארו שינויים באנדותל העורקיקים, המצביעים על נוכחות נוגדנים עצמיים כנגד תאי האנדותל, עובדה התומכת באטיולוגיה אוטואימונית של RCCA. חלק מהחוקרים רואים בתסמונת סוסאק וריאנט של תסמונת אנטי-פוספוליפידית (APS), ואכן לעיתים מתגלה טיטר נמוך של נוגדנים אנטי-פוספוליפידיים ואנטי-גרעיניים.

ייצור תוך-תעלתי (אינטרה-תיקלי) של רצועות אימונוגלובולינים אוליגוקלונליות (OCB) הוא נדיר ביותר, עובדה המקשה עוד יותר על האבחנה המבדלת בין RCCA ל-MS.

ביטויים קליניים

בהתאם לאיברי המטרה, מתפתחת אצל מטופלים עם RCCA הטריאדה הקלינית האופיינית: אנצפלופתיה, ירידה תחושתית-עצבית בשמיעה והפרעות ראייה. פגיעה במערכת העצבים המרכזית יכולה להתבטא הן בתסמינים נוירולוגיים מוקדיים והן בהפרעות במישור הנפשי-התנהגותי. בדרך כלל המחלה מתפתחת בהדרגה, ורק לעיתים רחוקות נוכחת טריאדת הסימנים המלאה כבר בשלב ההתחלתי.

על בסיס ניתוח תצפיות קליניות אישיות ומקרים שתוארו בספרות, הציעו V. Vishnevskia-Dai ועמיתיה קריטריונים אבחנתיים הבאים לתסמונת סוסאק:

1) סביר (probable) — היעדר גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים, סימן אחד מתוך הטריאדה הקלאסית, ולפחות אחד מהבאים: אישה בגיל 20–40, אישה בשנה הראשונה לאחר לידה, או דפוס אופייני ב-MRI של מעורבות הקורפוס קלוסום או החומר הלבן הפריוונטריקולרי;
2) בלתי שלם (incomplete) — שני סימנים מתוך הטריאדה;
3) מלא (complete) — כל שלושת מרכיבי הטריאדה.

בדרך כלל ירידת השמיעה היא דו-צדדית, לא אחת א-סימטרית, ופוגעת בעיקר בתדירויות נמוכות ובינוניות. ההפרעות הראייתיות נובעות ממיקרו-אינפרקטים של הרשתית ומתבטאות קלינית בפוטופסיות ובסקוטומות. במקרים קשים ייתכנו אובדן שמיעה מלא ואובדן ראייה.

לשם אבחון פגיעה בכלי הדם של הרשתית, שיטת הבחירה היא אנגיוגרפיית פלואורסצאין של הרשתית (Fluorescein Angiography, FAG), המדגימה חסימות של סעיפי העורק הרטינלי (Branch Retinal Artery Occlusion, BRAO), היפר-פלואורסצנס של דפנות העורקיקים ו„זליגת” חומר הניגוד.

תמונת ה-MRI בתסמונת סוסאק

אנצפלופתיה היא אחד ממרכיבי הטריאדה הקלאסית, אולם ביטוייה הנוירולוגיים מצריכים אובייקטיביזציה בעזרת MRI, בין היתר לצורך אבחנה מבדלת עם גורמים אחרים לחסר נוירולוגי. לפיכך, זיהוי שינויים ב-MRI הוא מרכיב חיוני בקביעת האבחנה של RCCA.

האנגיופתיה של העורקיקים הצרברליים גורמת למיקרו-אינפרקטים מרובים, הממוקמים הן בחומר האפור והן בחומר הלבן, באזור הסב-קורטיקלי והפריוונטריקולרי. אזורי המוח הרגישים ביותר הם אלה שבהם רשת הקולטרלים דלה — מבנים סב-קורטיקליים, הקורפוס קלוסום וגזע המוח. האינפרקטים הם בדרך כלל עגולים ובקוטר קטן, עד כ-1 ס״מ. בשלבי התפתחות שונים יכולים נגעים איסכמיים אלה להדגים הגבלת דיפוזיה בשלב החריף והאדרה ניגודית בשלב התת-חריף.

לעיתים קרובות מופיעים מוקדים איסכמיים מרובים בקפסולות הפנימיות, היוצרים שרשראות של נגעים עגולים, המוכרות בדפוס ה-MRI כ„מחרוזת פנינים” (string of pearls).

מאפיין ייחודי של מעורבות הקורפוס קלוסום הוא פגיעה סלקטיבית בסיבים המרכזיים שלו, בעוד שהקונטור העליון והתחתון נשארים לרוב שמורים. הנגעים עצמם יכולים להיות עגולים (דפוס „כדור שלג”, snowball) או לינאריים (דפוס „חישורים”, spoke). בשלב הכרוני של האינפרקטים בקורפוס קלוסום מתפתחות תצורות דמויות ציסטות, היוצרות בתמונות T1-weighted דפוס אופייני של „חורים שחורים” (black holes).

ברצפים פוסט-קונטרסט, בנוסף להאדרת מוקדים איסכמיים תת-חריפים, ניתן לראות לעיתים קרובות האדרה לפטומנינגיאלית, בעיקר בגומה האחורית לאורך פני השטח של המוחון.

מקרה קליני מס׳ 1

אישה בת 23 חלתה בשנת 2014, כאשר על רקע בריאות תקינה איבדה לפתע את ההכרה ולאחר מכן התפתחו אצלה המיפרז מימין והמיהיפסטזיה. היא אושפזה בחשד לאירוע מוחי חד (CVA), שלא אושר. ב-MRI של המוח הודגמה מעורבות רב-מוקדית של החומר הלבן, ונקבעה אבחנה ראשונית של טרשת נפוצה. בבדיקת נוזל השדרה (CSF) לא הודגמו רצועות אוליגוקלונליות. במסגרת האבחנה המבדלת הועלתה האפשרות של וסקוליטיס מוחי.

כעבור כשנתיים הצטרפו ירידה פרוגרסיבית בשמיעה ופגיעה בראייה. בתחילה נתפסו הפרעות הראייה כביטוי להיפרדות רשתית, אולם בהמשך, בביצוע FAG, התגלו טרומבוזות מרובות של כלי הדם ברשתית.

ב-MRI חוזר הודגם דפוס אופייני ל-RCCA של מעורבות הקורפוס קלוסום (איור 1). על סמך מכלול הנתונים הקליניים-רדיולוגיים נקבעה אבחנה של תסמונת סוסאק. תחת טיפול בקורסים חוזרים של ציקלופוספמיד ומתוטרקסט חל ייצוב מסוים במצבה, עם רגרסיה חלקית של הפרזיס ביד הימנית; הפרזיס והיפסטזיה ברגל נותרו. הפרעות השמיעה והראייה לא הראו התקדמות ברורה.

מקרה קליני מס׳ 2

צעירה בת 17 חלתה בשנת 2019, כאשר הופיעו כתמים כהים בשדה הראייה של העין הימנית, חוסר יציבות בהליכה, הפרעת דיבור המתוארת כ„קשה לדבר כאילו יש משהו בפה”, נימול תקופתי באזורים שונים של הפנים והגפיים, קשיים במתן שתן וכאבי ראש.

ב-MRI של המוח הודגמה מעורבות רב-מוקדית של החומר הלבן עם האדרה ניגודית בחלק מן המוקדים. בדיקות דם למחלות מערכתיות של רקמת חיבור היו תקינות. נקבעה אבחנה של טרשת נפוצה. בוצעה טיפול פולס במתיל-פרדניזולון עם רגרסיה כמעט מלאה של התסמינים.

אולם כעבור חודשיים הופיע שוב כתם כהה בשדה הראייה של העין השמאלית; בבדיקה אופתלמולוגית אובחנה חסימה של סעיף של העורק הרטינלי בעין זו. כעבור חודש נוסף הצטרפה ירידה בשמיעה בשתי האוזניים. אודיוגרמה הדגימה ירידה תחושתית-עצבית דו-צדדית בשמיעה.

בבדיקת FAG נמצאו סימנים לפלביטיס מוקדי פריפרי. המטופלת קיבלה מספר פעמים טיפול בסטרואידים במתן מערכתי עם תגובה קלינית טובה. בניתוח ארכיון ה-MRI שלה נצפתה התקדמות של מעורבות רב-מוקדית בחומר הלבן עם דפוס אופייני ל-RCCA בקורפוס קלוסום והאדרה ניגודית (איור 2). על סמך השילוב בין הממצאים הקליניים והרדיולוגיים נקבעה אבחנה של תסמונת סוסאק.

תוצאות ודיון

תסמונת סוסאק היא פתולוגיה נדירה, אך מאחר שהיא פוגעת בעיקר באנשים צעירים ועלולה להוביל לנכות משמעותית, יש לה חשיבות קלינית רבה.

אצל המטופלים הראשונים שתוארו בספרות נצפתה הטריאדה המלאה של סימנים, הכוללת ירידה בשמיעה, הפרעות ראייה ואנצפלופתיה. עם זאת, על פי התפיסה העכשווית ניתן לקבוע את האבחנה בשלב מוקדם יותר של המחלה, מבלי להמתין להופעת הטריאדה המלאה. בהקשר זה האבחנה המבדלת של RCCA עם פתולוגיות אחרות של מערכת העצבים המרכזית, ובעיקר עם מחלות דה-מיאליניזציה, הופכת לחשובה במיוחד.

הן ב-MS והן ב-RCCA נצפית מעורבות רב-מוקדית של החומר הלבן, עם פגיעה בקורפוס קלוסום ובמבנים אינפרה-טנטוריאליים, האדרה ניגודית של חלק מן המוקדים והופעת מוקדים חדשים במעקב דינמי. לפיכך, הדיסמינציה בזמן ובמרחב, שעליה נשען הקריטריון העיקרי לאבחנת טרשת נפוצה, יכולה להופיע גם ב-RCCA. גם התמונה הנוירולוגית בשתי המחלות יכולה להיות דומה מאוד.

יחד עם זאת, ב-MS, בניגוד ל-RCCA, המוקדים הפריוונטריקולריים אינם בדרך כלל עגולים אלא מוארכים, כשהציר הארוך שלהם מכוון בניצב לציר הקורפוס קלוסום (אצבעות דוסון, Dawson’s fingers). מעורבות הקורפוס קלוסום ב-MS היא לרוב „שטחית”, כאשר הגבול של המוקדים מגיע לפני השטח של המבנה, בעוד שב-RCCA אופיינית מעורבות הסיבים המרכזיים. האדרה לפטומנינגיאלית עשויה להופיע ב-MS, אך בדרך כלל היא מוגבלת למוקדים קטנים בודדים.

לפיכך קיימים מספר מאפיינים מובחנים למדי המאפשרים להבדיל בין RCCA ל-MS (ראה טבלה). ביטויים קליניים המעידים על מעורבות מערכת הראייה והשמיעה יכולים אף הם לכוון את החיפוש האבחנתי לכיוון הנכון.

בכל המקרים הקליניים שהוצגו, הדֶבּיוּט של תסמונת סוסאק היה בצורת טריאדה בלתי מלאה: במקרה מס׳ 1 — פגיעה חריפה במערכת העצבים המרכזית; במקרה מס׳ 2 — שילוב של אנצפלופתיה והפרעות ראייה. ב-MRI שבוצע זמן קצר לאחר הופעת התסמינים הקליניים הודגמה מעורבות רב-מוקדית של החומר הלבן. לפיכך, על פי הסיווג המוצע על ידי Vicktoria Vishnevskia-Dai ועמיתיה, היה מקום לסווג את האבחנה בשלב זה כ„סבירה” (probable) לתסמונת סוסאק.

עם זאת, מהלך המחלה ההתקפי-הפוגתי, נוכחות מוקדים „אקטיביים” עם האדרה ניגודית ב-MRI והתגובה הטובה לטיפול בגלוקוקורטיקוסטרואידים הקשו על קביעת האבחנה הסופית עד להופעת הטריאדה המלאה של התסמינים.

במקרה מס׳ 2, בניתוח ארכיון ה-MRI, נמצא כי באחת הבדיקות בתקופת ההחמרה נצפתה לא רק האדרה פוסט-קונטרסט של חלק מן המוקדים בחומר הלבן, אלא גם האדרה אינטנסיבית למדי לאורך כלי דם חודרים ב-centrum semiovale. האדרה פריווסקולרית מסוג זה לא תוארה בעבר ב-RCCA; להיפך, J.C.J. Bot ועמיתיו ציינו כי דפוס כזה אינו מופיע בתסמונת סוסאק. יחד עם זאת, לאור הנתונים על נוכחות אינפילטרציה דלקתית פריווסקולרית ב-RCCA, אפשרות זו של האדרה נראית סבירה בהחלט.

מאפיין רדיולוגי נוסף במקרים המתוארים היה נוכחות מוקדים דמויי ציסטות ברצפי FLAIR בקורפוס קלוסום ובאזור הפריוונטריקולרי, שהתאפיינו במרכז היפואינטנסיבי ושוליים היפראינטנסיביים. מאפיין זה תואר רק בשני מקרים קליניים בודדים של תסמונת סוסאק בספרות, ולכן ככל הנראה אינו אופייני.

יש לציין כי במקרה מס׳ 1 חלפו כשלוש שנים מתחילת המחלה ועד להופעת הטריאדה המלאה, בעוד שבמטופלת השנייה חלפה רק שנה. ניתוח ארכיון ה-MRI במקרה מס׳ 1 איפשר לעקוב אחר דינמיקת הפגיעה המוקדית ב-RCCA לאורך פרק זמן ממושך יחסית. במעקב נצפו איחוי של מוקדים וניוון (אטרופיה) של הקורפוס קלוסום, מה שהפך את התמונה הרדיולוגית לפחות ספציפית ו„דומה” יותר ל-MS.

סיכום

תסמונת סוסאק נותרת פתולוגיה נדירה למדי, ועד היום לא קיימות הנחיות קליניות אחידות לגבי ניהול מטופלים אלה. מקובל כי התחלה מוקדמת של טיפול אימונוסופרסיבי משפרת באופן משמעותי את הפרוגנוזה ומסייעת בשימור איכות החיים לאורך זמן. לפיכך חיונית אבחנה מוקדמת ככל האפשר והתחלת טיפול פתוגנטי בזמן.

יחד עם זאת, אף על פי שקיימים סימנים אופייניים למדי לתסמונת, קביעת האבחנה הנכונה עשויה להיות מורכבת עד להופעת הטריאדה המלאה. זיהוי המאפיינים האופייניים של RCCA ב-MRI יכול להיות קריטריון אבחנתי מכריע בשלבים מוקדמים של המחלה.

כאשר ב-MRI מתגלה דפוס של מעורבות מוחית רב-מוקדית, במיוחד אצל נשים צעירות, יש לכלול את תסמונת סוסאק בשורת האבחנה המבדלת. יש לזכור כי בשלביה הראשונים של המחלה המוקדים ב-MRI נושאים אופי טיפוסי יותר, ואילו במהלך ממושך אבחנה מבדלת רדיולוגית נעשית קשה יותר, עקב שינוי מאפייני המוקדים, נטייתם להתאחות ומראה הדומה למוקדים ב-MS משנית-מתקדמת. נוכחות שני מרכיבי הטריאדה האחרים יכולה לסייע בקביעת האבחנה הנכונה.

ליטרatura / References

1. Susac J.O. Susac’s syndrome: the triad of microangiopathy of the brain and retina with hearing loss in young women. Neurology. 1994;44(4):591–593. https://doi.org/10.1212/WNL.44.4.591
2. Schwitter J., Agosti R., Ott P., Kalman A., Waespe W. Small infarctions of cochlear, retinal, and encephalic tissue in young women. Stroke. 1992;23(6):903–907. https://doi.org/10.1161/01.STR.23.6.903
3. Mala L., Bazard M.C., Berrod J.P., et al. Small retinal, cochlear, and cerebral infarctions in the young patient (“SICRET” syndrome). J Fr Ophtalmol. 1998;21:375–380.
4. Nicolle M.W., McLachlan R.S. Microangiopathy with retinopathy, encephalopathy, and deafness (RED-M). Semin Arthritis Rheum. 1991;21(3):123–128. https://doi.org/10.1016/0049-0172(91)90001-G
5. Susac J.O., Hardman J.M., Selhorst J.B. Microangiopathy of the brain and retina. Neurology. 1979;29(3):313–316. https://doi.org/10.1212/WNL.29.3.313
6. Kleffner I., Duning T., Lohmann H., et al. A brief review of Susac syndrome. J Neurol Sci. 2012;322(1–2):35–40. https://doi.org/10.1016/j.jns.2012.05.021
7. Petty G.W., Engel A.G., Younge B.R., et al. Retinocochleocerebral vasculopathy. Medicine (Baltimore). 1998;77(1):12–40. https://doi.org/10.1097/00005792-199801000-00003
8. García-Carrasco M., Jiménez-Hernández C., Jiménez-Hernández M., et al. Susac’s syndrome: an update. Autoimmun Rev. 2011;10(9):548. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2011.04.006
9. Jarius S., Neumayer B., Wandinger K.P. Anti-endothelial serum antibodies in a patient with Susac’s syndrome. J Neurol Sci. 2009;285:259–261. https://doi.org/10.1016/j.jns.2009.07.002
10. Bucciarelli S., Cervera R., Martínez M., et al. Susac’s syndrome or catastrophic antiphospholipid syndrome. Lupus. 2004;13:607–608. https://doi.org/10.1191/0961203304lu1046cr
11. Dörr J., Krautwald S., Wildemann B., et al. Characteristics of Susac syndrome: a review of all reported cases. Nat Rev Neurol. 2013;9(6):307–316. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2013.82
12. Aubart-Cohen F., Klein I., Alexandra J.F., et al. Long-term outcome in Susac syndrome. Medicine (Baltimore). 2007;86(2):93–102. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e3180404c99
13. Mateen F.J., Zubkov A.Y., Muralidharan R., et al. Susac syndrome: clinical characteristics and treatment in 29 new cases. Eur J Neurol. 2012;19(6):800–811. https://doi.org/10.1111/j.1468-1331.2011.03627.x
14. Vishnevskia-Dai V., Chapman J., Sheinfeld R., et al. Susac syndrome: clinical characteristics, clinical classification, and long-term prognosis. Medicine (Baltimore). 2016;95(43):e5223. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000005223
15. Papo T., Biousse V., Le Toang P., et al. Susac syndrome. Medicine (Baltimore). 1998;77:3–11. https://doi.org/10.1097/00005792-199801000-00002
16. Susac J.O., Egan R.A., Rennebohm R.M., et al. Susac’s syndrome: microangiopathy/autoimmune endotheliopathy 1975–2005. J Neurol Sci. 2007;257(1–2):—. https://doi.org/10.1016/j.jns.2007.01.036
17. Raets I., Gelin G. Susac’s syndrome: a clinical and radiological challenge. JBR-BTR. 2012;95(6):355–356. https://doi.org/10.5334/jbr-btr.721
18. Bot J.C.J., Mazzai L., Hagenbeek R.E., et al. Brain miliary enhancement. Neuroradiology. 2020;62(3):283–300. https://doi.org/10.1007/s00234-019-02335-5
19. Susac-like syndrome in a chronic cocaine abuser: could levamisole play a role? J Med Toxicol. 2014;11(1):124–128. https://doi.org/10.1007/s13181-014-0422-3