Made on
Tilda
טרשת נפוצה מתקדמת משנית (Secondary Progressive Multiple Sclerosis, SPMS) היא שלב של טרשת נפוצה המתפתח אצל חלק מהמטופלים לאחר מהלך התחלתי התקפי־הפוגתי (RRMS). שלב זה מאופיין בהחמרה הדרגתית ומתמשכת של התפקוד הנוירולוגי, אשר יכולה להמשיך גם ללא קשר להתקפים (relapses). בחיי היום־יום הדבר מורגש לרוב כהתגברות איטית של קושי בהליכה, ירידה בסבולת, עלייה בנוקשות/ספסטיות, החמרה בשיווי משקל וקואורדינציה, חולשה בגפיים, ולעיתים גם תסמינים קוגניטיביים או הפרעות במתן שתן.
חשוב לדעת: SPMS אינו אומר ש״הטיפול נכשל״ או שהמטופל ״עשה משהו לא נכון״. זה משקף שינוי במנגנונים הביולוגיים של המחלה לאורך השנים. עם הזמן, ניוון עצבי (neurodegeneration) — אובדן הדרגתי של סיבי עצב וירידה ביכולת התיקון של מערכת העצבים — נעשה דומיננטי יותר, בעוד שהפעילות הדלקתית יכולה להיות פחות בולטת קלינית, אך יותר כרונית ומקומית בתוך מערכת העצבים המרכזית (CNS).
בשלב ההתקפי־הפוגתי (RRMS), החמרה קלינית קשורה בדרך כלל להתקפים: מופיעים תסמינים חדשים או מחמירים תסמינים קיימים, ולאחר מכן יש החלמה חלקית או מלאה. עם השנים, אצל חלק מהמטופלים מתחילים לשלוט תהליכים שהם פחות הפיכים. ב-SPMS ההתקדמות מושפעת יותר משילוב של דלקת כרונית בתוך מערכת העצבים המרכזית ותהליכים ניווניים. בין הגורמים המרכזיים:
שינוי זה מסביר מציאות קלינית חשובה: ב-SPMS נכות יכולה להצטבר גם כאשר נראה שהפעילות הדלקתית ״שקטה יותר״ לעומת השנים הראשונות. תרופות רבות שמכוונות לדיכוי תגובה חיסונית בפריפריה פועלות היטב נגד התקפים, אך חלק מהמנגנון ב-SPMS נשמר ומתוחזק בתוך ה-CNS עצמו.
אחד המושגים המרכזיים בהבנת טרשת מתקדמת הוא היווצרות מבנים לימפואידיים שלישוניים (לעיתים נקראים גם ״מבנים דמויי זקיקים״) בעיקר בקרומי המוח. אלו צברי תאים חיסוניים (כולל תאי B ותאי T) עם סביבה תומכת, המסוגלים לשמר פעילות חיסונית בתוך ה-CNS. נוכחותם נקשרה ל:
מנקודת מבט של מטופל, זה מספק הסבר ביולוגי לכך שהתקדמות ב-SPMS עשויה להיות מונעת גם על ידי תהליכים ״פנימיים״ שאינם תמיד משתקפים כ״התקפים״.
SPMS קשור באופן הדוק לתופעה של התקדמות שקטה, המכונה לעיתים PIRA (Progression Independent of Relapse Activity) — התקדמות שאינה תלויה בפעילות התקפית. המשמעות: התפקוד הנוירולוגי מחמיר בהדרגה גם ללא התקפים. מטופלים מתארים זאת לעיתים כך: ״אין לי התקפים כבר הרבה זמן, אבל ההליכה לאט לאט נהיית קשה יותר״.
מצב זה יכול להתרחש גם כאשר בדיקת MRI אינה מראה נגעים חדשים עם האדרה. נגעים ב-MRI משקפים דלקת מוקדית, אך ב-SPMS יש מנגנונים נוספים — ניוון מפושט, אובדן אקסונים, פעילות מיקרוגליאלית ואטרופיה — שאינם תמיד מופיעים כ״נגע חדש״. לכן, בטרשת מתקדמת, מעקב קליני והערכת תפקוד (הליכה, שיווי משקל, סבולת ופעילות יומיומית) הם חיוניים לא פחות מהדמיה.
האבחנה של SPMS נעשית לרוב רטרוספקטיבית, על בסיס תצפית לאורך זמן. בפועל, הרופא מחפש תבנית של החמרה מתמשכת למשך לפחות 6–12 חודשים, שאינה מוסברת רק על ידי התקפים.
הערכה קלינית כוללת לרוב:
אין קריטריונים אוניברסליים מחייבים ל-SPMS, ולכן האבחנה נותרת קלינית ודורשת מעקב לאורך זמן.
לצורך החלטות טיפוליות מקובל להבחין בין:
ההבחנה חשובה משום שתרופות שמפחיתות דלקת נוטות להשפיע יותר כאשר קיימת פעילות דלקתית. כאשר SPMS אינו פעיל, הדגש עובר לשיקום, טיפול סימפטומטי ומניעת סיבוכים — תוך הערכה חוזרת של התמונה הכוללת באופן אישי.
מטרות הטיפול ב-SPMS כוללות בדרך כלל: (1) שליטה בפעילות דלקתית כאשר היא קיימת; (2) האטת התקדמות במידת האפשר; (3) טיפול סימפטומטי יזום כדי לשמר עצמאות ואיכות חיים. הבחירה בטיפול תלויה במצב הפעילות, רמת הנכות, מחלות נלוות, טיפולים קודמים, סבילות ותועלת צפויה מול סיכון.
סיפונימוד הוא הטיפול בעל בסיס הראיות המשמעותי ביותר הייעודי ל-SPMS: הוא נחקר בניסוי אקראי גדול (EXPAND) והדגים ירידה בסיכון להתקדמות נכות מאומתת לעומת פלצבו. במדינות רבות, מיקומו של סיפונימוד הוא בעיקר ב-SPMS פעיל. עם זאת, ההתוויות והגדרות הזכאות משתנות בין מדינות.
במספר מדינות, כולל רוסיה, הניסוח הרגולטורי מאפשר שימוש בסיפונימוד ב-SPMS גם ללא חובה להוכיח התקפים; בפועל הדבר מאפשר לשקול טיפול גם כאשר יש התקדמות ללא התקפים, בכפוף לשיקול קליני, פרופיל בטיחות ותכנית ניטור. ניסיון קליני בעולם האמיתי (Real-world) תואר בפרסום של Ilves ו-Prakhova (ראו ביבליוגרפיה).
אינטרפרון בטא-1b שימש היסטורית בחלק ממקרי SPMS, בעיקר כאשר נותרה פעילות דלקתית (למשל התקפים). כיום תפקידו נקבע באופן אישי לפי רמת פעילות, היסטוריית טיפולים, זמינות של חלופות בעלות יעילות גבוהה יותר, ושיקולי סבילות ובטיחות.
מיטוקסנטרון הוא טיפול בעל התוויות למצבי טרשת אגרסיביים, כולל SPMS, והוא עשוי להפחית פעילות ולהאט התקדמות במטופלים נבחרים. עם זאת, השימוש בו מוגבל בשל רעילות אפשרית משמעותית (כולל קרדיוטוקסיות וסיכונים ארוכי טווח). לכן הוא נשקל רק בסיטואציות קליניות מסוימות, עם בחירה קפדנית וניטור הדוק.
קלדריבין מאושר לצורות התקפיות של טרשת נפוצה; בחלק מהמסגרות הרגולטוריות הדבר כולל גם SPMS פעיל. בפועל המשמעות היא שב-SPMS עם התקפים ו/או פעילות ב-MRI אפשר לשקול קלדריבין בהתאם למטרות הטיפול, טיפולים קודמים, פרופיל בטיחות, ותכנון נלווה (כולל זיהומים וחיסונים).
בטרשת מתקדמת אין להתמקד רק במספר ההתקפים. חשוב לא פחות להבין את מסלול התפקוד: איכות ההליכה, עייפות, ספסטיות, רעד, סיכון לנפילות, תפקוד ידיים, עצמאות יומיומית ויכולת עבודה.
התקפים יכולים להתרחש גם ב-SPMS, במיוחד כאשר המחלה פעילה. טיפול סטנדרטי בהתקף כולל לרוב סטרואידים במינון גבוה; במקרים עמידים ניתן לשקול פלזמהפרזיס (Therapeutic plasma exchange). חשוב לזהות גורמים ל״החמרה מדומה״ כגון זיהום, התחממות יתר והפרעת שינה — מצבים שמחמירים זמנית תסמינים ודורשים טיפול ממוקד.
ב-SPMS איכות החיים נקבעת פעמים רבות לפי מידת השליטה בתסמינים והיכולת לשמור על תפקוד. לכן שיקום אינו ״תוספת״ אלא חלק מרכזי של טיפול כולל.
השיקום עשוי לכלול אימון הליכה ושיווי משקל, מניעת נפילות, תכניות כוח וסבולת המותאמות לעייפות, ואסטרטגיות לניהול אנרגיה לאורך היום. המטרות משתנות בין מטופלים: עבור חלקם היעד המרכזי הוא בטיחות ויציבות בהליכה; עבור אחרים — ניהול עייפות ושימור פעילות יומיומית בלי עומס יתר.
חומרים מפורטים באתר בנושאים מרכזיים המשפיעים על התפקוד ב-SPMS:
ספסטיות ראויה להתייחסות מיוחדת, משום שהיא עלולה לפגוע בהליכה, בשינה ובטיפול עצמי, ולעיתים לגרום לכאב משמעותי. לצד תרופות ושיקום, ניתן להשתמש במקרים נבחרים בטיפול בבוטולינום טוקסין לספסטיות כחלק מתכנית כוללת.
מכיוון ש-SPMS מונע לא רק מהתקפים אלא גם מדלקת כרונית בתוך ה-CNS, מהפעלת מיקרוגליה ומניוון עצבי, המחקר המודרני מתמקד יותר ויותר בגישות שמכוונות למנגנונים אלה. השיטות והתרופות שלהלן עדיין במחקר או יישום ממוקד במרכזים ייעודיים; הן אינן מחליפות טיפול סטנדרטי ואינן מתאימות לכל מטופל, אך הן מייצגות את כיוון ההתפתחות של תחום ה-MS.
מעכבי Bruton’s tyrosine kinase (BTK) נחשבים כיום לאחת קבוצות התרופות המבטיחות ביותר לטרשת מתקדמת. מבחינה עקרונית, הם משפיעים על איתות תאי B וכן על מסלולים של המערכת החיסונית המולדת — כולל מיקרוגליה, שהיא שחקן מרכזי בדלקת כרונית ובפגיעה נוירונלית. הדבר חשוב ב-SPMS משום שהדלקת הופכת לעיתים למקומית ומוגבלת בתוך ה-CNS, ופחות מגיבה לתרופות שפועלות בעיקר בפריפריה.
מעכבי BTK מסוגלים לחצות את מחסום הדם-מוח, ולכן הפוטנציאל שלהם רלוונטי במיוחד למנגנוני התקדמות. מספר מולקולות נבדקות בניסויים קליניים בצורות התקפיות ומתקדמות של MS, כאשר מדדי הצלחה כוללים לא רק התקפים אלא גם התקדמות נכות ותפקוד. סקירה ייעודית ברוסית: מעכבי BTK בטרשת נפוצה.
מסיטיניב הוא מעכב טירוזין-קינאז שנחקר בצורות מתקדמות של MS. העניין בו נובע מהשפעתו על מנגנוני המערכת החיסונית המולדת ועל מסלולי נוירודלקת שעשויים לתרום להתקדמות גם ללא התקפים. בניסויים קליניים דווחו אותות להאטת התקדמות נכות בקבוצות מסוימות, אך התרופה עדיין אינה טיפול סטנדרטי ונתונה למחקר.
סטטינים מוכרים בעיקר מתחום הקרדיווסקולרי, אך נחקרו ב-SPMS כגישה נוירופרוטקטיבית אפשרית. בניסוי MS-STAT (סימבסטטין במינון גבוה) הודגמה ירידה בקצב אטרופיה מוחית ונרמזת תועלת קלינית, ללא השפעה חזקה על התקפים. הדבר היה חשוב כקונספט: ייתכן שניתן להשפיע על התקדמות דרך מנגנונים שאינם רק דיכוי התקפים. כיום סטטינים אינם טיפול סטנדרטי ל-SPMS, והם נשארים בעיקר בתחום המחקר.
חומצה אלפא-ליפואית נבחנה כגישה נוגדת חמצון ומטבולית. בניסוי אקראי ב-SPMS דווח על ירידה בקצב אטרופיה מוחית וסבילות טובה במהלך המעקב. עם זאת, כמו ברבות מהגישות הנוירופרוטקטיביות, נדרשים מחקרים גדולים נוספים ומדדים קליניים משמעותיים לפני המלצות רחבות.
AHSCT היא אסטרטגיית ״איפוס״ חיסוני אינטנסיבית. העדות החזקה ביותר ליעילות היא ב-MS דלקתי פעיל מאוד, שם ניתן להשיג דיכוי משמעותי של פעילות המחלה. ב-SPMS התפקיד מוגבל יותר: כאשר ההתקדמות היא בעיקר ניוונית וללא פעילות, התועלת הצפויה נמוכה יותר. עם זאת, במקרים נבחרים במיוחד — בעיקר כאשר יש פעילות דלקתית מתמשכת — ניתן לשקול AHSCT במרכזים ייעודיים. סקירה ברוסית: AHSCT בטרשת נפוצה.
CAR-T הוא כיוון מתפתח בטיפול תאי שבו מהנדסים תאים חיסוניים כדי לכוון אותם למנגנונים פתולוגיים ספציפיים. בנוירולוגיה ובאוטואימוניות מדובר עדיין בשלב מוקדם, אך יש עניין משום שאולי בעתיד ניתן יהיה לבצע תיקון חיסוני מדויק יותר כאשר תרופות קונבנציונליות אינן מספקות. ב-MS, CAR-T נתפסת כיום ככיוון ניסיוני עתידי ולא כטיפול שגרתי. סקירה: CAR-T בנוירולוגיה.
אחת התובנות המעשיות החשובות של השנים האחרונות היא שאסטרטגיית הטיפול בשלבים מוקדמים של MS יכולה להשפיע על תוצאות ארוכות טווח. ההבנה המודרנית גורסת שחלק משמעותי מהנזק הבלתי הפיך למערכת העצבים המרכזית מצטבר מוקדם — לעיתים עוד לפני שמופיעה מגבלה תפקודית בולטת. כאשר פעילות דלקתית אינה נשלטת היטב בשנים הראשונות, הסיכון להצטברות נכות ולהתפתחות מהלך מתקדם עשוי להיות גבוה יותר.
מחקרי עולם אמיתי (Observational real-world studies) בהיקף גדול דיווחו כי מטופלים שהחלו טיפול בתרופות בעלות יעילות גבוהה יותר נטו להיות בסיכון נמוך יותר למעבר מאוחר ל-SPMS בהשוואה למטופלים שהחלו בתרופות בעלות יעילות נמוכה יותר. יש לפרש נתונים אלה בזהירות, משום שמחקרים תצפיתיים אינם יכולים לבטל לחלוטין הטיות בחירה (למשל, בחירת טיפול יעיל יותר למטופלים עם מחלה קשה יותר), אך תוצאות דומות הופיעו בקוהורטות שונות והן מתיישבות עם ההיגיון הביולוגי של MS: פעילות דלקתית מתמשכת מאיצה אובדן נוירואקסונלי, ושליטה מוקדמת עשויה לשמר ״רזרבה נוירולוגית״ לאורך זמן.
אין משמעות הדבר שכל מטופל צריך להתחיל בטיפול האינטנסיבי ביותר. ההחלטה חייבת להיות אישית ולכלול פרוגנוזה, גיל, מחלות נלוות, סיכונים ובטיחות, וכן עדיפויות של המטופל. יחד עם זאת, העיקרון חשוב: מטרת הטיפול ב-MS אינה רק למנוע התקפים בטווח הקרוב, אלא גם להפחית את הסיכון להתקדמות ארוכת טווח ולשמור על תפקוד לשנים קדימה.
בפרקטיקה קלינית מעריכים פעילות מחלה בעזרת תסמינים, בדיקה נוירולוגית ו-MRI. במצבים מסוימים דנים גם בביו-מרקרים נוספים כתוספת (לא במקום) להערכה קלינית. חומר הסבר: MSDA test בטרשת נפוצה.
המידע בעמוד זה נועד למטרות מידע והסבר בלבד ואינו מחליף ייעוץ רפואי אישי, בדיקה נוירולוגית ותכנית טיפול מותאמת.