טרשת נפוצה ראשונית-מתקדמת (PPMS): מנגנונים, אבחון לפי קריטריוני מקדונלד 2024 וטיפול (טיפולים משני מהלך מחלה, שיטות ניסיוניות וטיפול סימפטומטי)

טרשת נפוצה ראשונית-מתקדמת (PPMS) היא צורה של טרשת נפוצה, שבה החסר הנוירולוגי מתקדם בהדרגה, ללא התקפים “ברורים” אופייניים כפי שנראה לעיתים בצורות התקפיות. חשוב: כיום PPMS אינה “וריאנט חסר תקווה” אלא תרחיש קליני נפרד, שבו חשיבות מיוחדת לאבחון מוקדם, לבחירה נכונה של טיפולים משני מהלך מחלה (DMTs), לניטור קבוע של פעילות דלקתית, ולתמיכה סימפטומטית ושיקומית איכותית.

1) מהי PPMS ובמה היא שונה

טרשת נפוצה ראשונית-מתקדמת (PPMS) היא מהלך שבו כבר מתחילת המחלה יש התקדמות הדרגתית של תסמינים ומגבלות תפקוד (למשל חולשה או נוקשות ברגליים, החמרה בהליכה, עייפות), ללא התקפים מוגדרים היטב, או עם “פרצי” פעילות דלקתית מינימלית בלבד.

אצל חלק מהמטופלים PPMS יכולה להיות מלווה גם בסימנים של דלקת פעילה (למשל נגעים עם האדרה לאחר הזרקת גדוליניום ב-MRI), ובמצבים אלו לרוב הסבירות להפיק תועלת מ-DMTs גבוהה יותר.

2) למה PPMS מתקדמת: מנגנונים מרכזיים

בצורות מתקדמות של טרשת נפוצה (כולל PPMS) חשובים לא רק “התקפים” חיסוניים קלאסיים, אלא גם תהליכים שמחזיקים פגיעה כרונית איטית ברקמת מערכת העצבים.

• דלקת כרונית בתוך מערכת העצבים המרכזית: פעילות חיסונית יכולה להפוך ל“מקומפרטמנטלית” בתוך המוח וחוט השדרה, ולהיות פחות תלויה במערכת החיסון ההיקפית. לכן יש עניין בתרופות שמשפיעות על תאים בתוך המוח (כולל מיקרוגליה).
• פגיעה במיאלין ורמיאליניזציה לא מספקת: לאורך זמן חלק מהנגעים משתקמים פחות טוב, מה שמעלה סיכון לתסמינים מתמשכים.
• נוירודגנרציה ואובדן אקסונים: גם כאשר יש מעט “פעילות נראית” ב-MRI, יכולה להתרחש פגיעה הדרגתית בסיבי עצב, המתבטאת בהחמרה בהליכה, במוטוריקה עדינה, בשיווי משקל ובסבולת.
• תפקיד תאי B: היעילות של טיפול אנטי-CD20 ב-PPMS (אוקרליזומאב) מדגישה את חשיבות המרכיב של תאי B. זהו גם אחד ההסברים לעניין במעכבי BTK, שמשפיעים על מסלולי איתות בתאי B ובתאי חיסון מולדים.

3) אבחון PPMS לפי קריטריוני מקדונלד 2024

אבחון טרשת נפוצה (כולל התחלה פרוגרסיבית) מבוסס על שילוב של קליניקה עם הוכחת פיזור במרחב ו/או בזמן, לצד שלילה קפדנית של חלופות אפשריות. קריטריוני מקדונלד 2024 עודכנו באופן משמעותי: הם מוסיפים אפשרויות לתמיכה באבחנה, תוך שמירה על דגש חזק על ספציפיות.

3.1. “המסגרת הקלינית” של PPMS

ב-PPMS אופיינית התקדמות רציפה (או כמעט רציפה) של הפרעה נוירולוגית לאורך זמן. בפועל, הרופא מברר מתי התחיל התהליך, כיצד השתנתה הליכה/כוח/קואורדינציה, האם היו אירועים דמויי התקף, כיצד חום משפיע, והאם קיימים גורמים נלווים (היצרות תעלת השדרה, חסרים תזונתיים, גורמים וסקולריים וכדומה).

3.2. MRI וביומרקרים: מה נוסף ב-2024

• עצב הראייה נחשב כעת לאזור אנטומי נפרד (“האזור החמישי”) להערכת פיזור במרחב, כאשר הדבר נתמך קלינית ובבדיקות מתאימות.
• כסמנים תומכים (כאשר זמינים) מוזכרים: Central Vein Sign (CVS), Paramagnetic Rim Lesions (PRL), וכן שרשראות קלות חופשיות κ בנוזל השדרה (כתחליף או כתוספת ל-OCB במצבים מסוימים).
• הקריטריונים נותנים גם הנחיות למצבים מורכבים: תחילת מחלה מאוחרת (≥50), תחלואה נלווית, ומצבים שבהם יש לנקוט זהירות מיוחדת כדי להימנע מאבחון יתר.

3.3. עיקרון חשוב: אבחנה פרוגרסיבית מחייבת שלילה של “מחקים”

במהלך פרוגרסיבי חשוב במיוחד לשלול מחלות שמחקות PPMS: מיאלופתיות דחיסתיות, חסר ויטמין B12 או נחושת, פרפלגיה ספסטית תורשתית, דלקות מיאלין מסיבות אחרות (כולל NMOSD/MOGAD), תהליכים וסקולריים ותהליכים ניווניים. לכן אבחון איכותי אינו “MRI אחד” אלא בדיקה שיטתית של השערות.

4) כיצד עוקבים אחרי PPMS: MRI, בדיקות ומדדי נכות

• MRI מוח וחוט שדרה (עם גדוליניום לפי צורך): הערכת נגעים חדשים, פעילות דלקתית, דינמיקה של אטרופיה/נפחים.
• סולמות ומבחנים: EDSS, T25FW, 9HPT, הליכה 6 דקות, הערכת שיווי משקל, עייפות ותפקוד קוגניטיבי.
• בטיחות הטיפול: בדיקות דם ובדיקות נוספות בהתאם ל-DMT שנבחר ולגורמי הסיכון האישיים.

5) טיפול ב-PPMS: טיפולים משני מהלך מחלה (DMTs)

5.1. אוקרליזומאב

אוקרליזומאב הוא טיפול אנטי-CD20 שהראה יעילות ב-PPMS במחקר ORATORIO: ירידה בסיכון להחמרה מאומתת של נכות בהשוואה לפלצבו ושיפור במדדי MRI שונים. לרוב מצפים לתועלת משמעותית יותר אצל מטופלים צעירים יותר ובנוכחות סימני דלקת פעילה (למשל נגעים עם האדרה לאחר גדוליניום).

5.2. כשאין פעילות דלקתית בולטת: למה טיפול ומעקב עדיין חשובים

לעיתים ב-PPMS אין התקפים ברורים ואין נגעים “טריים” ב-MRI, אך התסמינים ממשיכים להחמיר בהדרגה. במצבים אלו הדגשים הם: שיקום מיטבי, טיפול בספסטיות/כאב/הפרעות במתן שתן, מניעת נפילות, תיקון שינה ועייפות, ומעקב קבוע כדי לא לפספס הופעת פעילות שבה ל-DMTs עשויה להיות השפעה גדולה יותר.

6) טיפול ניסיוני ב-PPMS: מה באמת נחקר כיום

להלן כיוונים שנחקרים באופן פעיל (חלקם כבר עם תוצאות מחקר). זהו לא סטנדרט טיפול, אך חשוב כדי להבין חדשות ועדכונים ממחקרים קליניים.

6.1. מעכבי BTK (Bruton tyrosine kinase inhibitors)

מעכבי BTK מעניינים משום שהם משפיעים על מסלולי איתות בתאי B ובתאי חיסון מולדים, וחלק מהתרופות בקבוצה עשויות לחדור את מחסום הדם-מוח, מה שעשוי להיות רלוונטי לביולוגיה של מחלה מתקדמת.

• Fenebrutinib: בנובמבר 2025 Genentech דיווחה שבתכנית שלב 3 התרופה האטה התקדמות נכות ב-PPMS (דיווח בהודעה לעיתונות; תוצאות מפורטות צפויות בפרסומים/כנסים).
• Tolebrutinib: בדצמבר 2025 דווח שמחקר PERSEUS ב-PPMS לא עמד בנקודת הסיום הראשית להאטת התקדמות נכות (גם כאן לפי הודעות לעיתונות/דיווחים חדשותיים).

6.2. נוירופרוטקציה וטיפולים המשפיעים על אטרופיית מוח

חומצה אלפא-ליפואית (Alpha-lipoic acid) היא דוגמה לאסטרטגיה שעיקר העניין בה קשור ל קצב אטרופיית מוח. במחקר אקראי עדכני בטרשת נפוצה מתקדמת, התרופה לא שיפרה את מדד התוצאה הקליני הראשי (מהירות הליכה), אך ב-MRI נצפו הבדלים במדדים נפחיים (יציבות או ירידה פחותה בחלק מהמדדים). הבטיחות דרשה ניטור קפדני (לדוגמה דווח על פרוטאינוריה). זו דוגמה טיפוסית לכך שסיגנל MRI “יפה” לא תמיד מתורגם להשפעה קלינית משמעותית עבור מטופל מסוים.

Ibudilast במחקר SPRINT-MS נקשר להאטה באטרופיית מוח אצל מטופלים עם טרשת נפוצה מתקדמת. זה לא הפך לסטנדרט טיפול, אך נשאר נקודת הוכחה חשובה לכיוון נוירופרוטקטיבי.

6.3. גישות אימונומודולטוריות נוספות

• Masitinib (מעכב טירוזין-קינאז): פורסמו נתוני מחקר אקראי בטרשת נפוצה מתקדמת עם אות לכיוון האטה בהחמרת נכות; הנושא ממשיך להידון ונדרש אימות נוסף.
• Vidofludimus calcium: בשלב 2 בטרשת נפוצה מתקדמת דווחו תוצאות מעורבות (כולל היעדר השפעה על נקודת הסיום הראשית של אטרופיה, עם מגמות במדדי נכות בתתי-קבוצות). זהו כיוון מחקרי.

6.4. טכנולוגיות תאיות: AHSCT ותאי סטרומה מזנכימליים

השתלת תאי גזע המטופואטיים עצמיים (AHSCT) היא שיטה אינטנסיבית שמטרתה “איפוס” מערכת החיסון לאחר אימונוסופרסיה במינון גבוה, ולאחר מכן החזרת תאי הגזע של המטופל. התוצאות המשכנעות ביותר של AHSCT נצפו בטרשת נפוצה דלקתית פעילה מאוד (לעיתים קרובות יותר בצורות התקפיות). בטרשת נפוצה מתקדמת ללא פעילות דלקתית, היעילות נמוכה משמעותית; סקירות גדולות מדגישות את חשיבות בחירת המטופלים ואת העובדה שבמצבי פעילות נמוכה ונכות גבוהה, ההשפעה עלולה להיות מוגבלת.

תאי סטרומה מזנכימליים (MSC) ונגזרותיהם (למשל MSC-NP—פרוגניטורים עצביים שמקורם ב-MSC) נבחנים כדרך להשפיע על דלקת, תמיכה נוירוטרופית ותהליכי תיקון. במחקר שלב 2 אקראי מבוקר פלצבו בטיפול תוך-תיקאלי ב-MSC-NP, לא נמצא הבדל בנקודת הסיום הראשית המשולבת בכלל המדגם, אך בתתי-קבוצות (למשל אצל מטופלים עם מגבלה משמעותית יותר בהליכה) דווחו אותות לשיפור במבחני הליכה, וכן השפעה על חלק מהמדדים (כולל מדדי נפח של חומר אפור ותפקוד שלפוחית). זהו עדיין תחום ניסיוני, וגישה זו צריכה להתבצע במסגרת מחקרים קליניים מוסדרים.

טכנולוגיית CAR-T היא כיוון מבטיח למחלות חיסוניות קשות. בטרשת נפוצה מדובר עדיין בתחום מחקר; נכון להיום אין נתוני תוצאות שמהווים בסיס שגרתי לטיפול רוטיני.

7) טיפול סימפטומטי ושיטות מבוססות מכשור: שיפור איכות חיים

ב-PPMS איכות החיים תלויה לעיתים לא רק ב-DMTs אלא גם במידת הסיסטמטיות של התמיכה: ספסטיות, כאב, עייפות, הליכה, שיווי משקל, שלפוחית, שינה, חרדה. לרוב נדרשת שילוביות של תרופות, שיקום ושיטות מבוססות מכשור.

7.1. ספסטיות, נוקשות והתכווצויות

• התאמת טיפול תרופתי (באופן אישי).
• טיפול בוטולינום בספסטיות ממוקדת לשיפור הליכה ותפקוד יומי, הפחתת כאב והקטנת סיכון לקונטרקטורות.
• פיזיותרפיה ומתיחות, ובניית תכנית ביתית.

7.2. הפרעות הליכה ושיווי משקל

• הערכת הליכה (מבחנים, ניתוח וידאו, התאמת מקל/הליכון/אורתוזות).
• גירוי חשמלי תפקודי (FES) ל-Foot drop (גירוי פרונאלי): התאמת מטופלים והדרכה.
• אימון שיווי משקל, מניעת נפילות והתמודדות עם פחד מנפילות.

7.3. עייפות והפרעות קוגניטיביות

• איתור גורמים שאינם בהכרח טרשת נפוצה: אנמיה, חסר ברזל/ויטמין D, הפרעות שינה, דיכאון/חרדה, תופעות לוואי של תרופות.
• אסטרטגיות לחיסכון באנרגיה, מינון מאמץ וניהול רגישות לחום.
• שיקום קוגניטיבי: אימון קשב ומהירות עיבוד, אסטרטגיות יומיומיות, תזכורות דיגיטליות.

7.4. כאב, תסמינים נוירופתיים ושינה

כאב בטרשת נפוצה יכול להיות נוירופתי, מוסקולוסקלטלי, קשור לספסטיות או לעומס/מנח. סיווג נכון של הכאב הוא מפתח לטיפול יעיל. שינה וחרדה לעיתים מחמירות כאב ועייפות ולכן מעריכים גורמים אלה יחד.

7.5. הפרעות במתן שתן ותפקודי רצפת אגן

ב-PPMS הפרעות שלפוחית שכיחות ולעיתים מגיבות היטב לטיפול ממוקד לאחר אבחון נכון (לעיתים נדרשת בדיקה אורודינמית). המטרה היא להפחית דחיפות/דליפות, להקטין סיכון לזיהומים, לשפר שינה ותפקוד יומי.

8) תכנית מעשית: מה עושים שלב אחר שלב

1. אימות האבחנה לפי קריטריוני מקדונלד 2024 ושלילת חלופות (במיוחד במהלך פרוגרסיבי).
2. הערכת פעילות דלקתית (MRI, קליניקה, סמנים מעבדתיים לפי צורך) ודיון ב-DMTs אם יש אינדיקציה.
3. מפת תסמינים: ספסטיות, הליכה, עייפות, שינה, כאב, שלפוחית — ואז בחירת “1–2 מטרות ל-8–12 השבועות הקרובים”.
4. התחלת שיקום ובמידת הצורך תמיכה מבוססת מכשור (אורתוזות, FES ועוד).
5. מעקב מדיד לפי סולמות ומבחנים: חשוב לראות שינויים אובייקטיביים ולא רק תחושה סובייקטיבית.

9) שאלות ותשובות (FAQ)

10) מקורות ורפרנסים

להלן רשימה מורחבת של פרסומים מרכזיים ומקורות. קישורי DOI ניתנים ללחיצה.

1. Montalban X, et al. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017;376:209–220. DOI: 10.1056/NEJMoa1606468
2. Montalban X, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2024 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2025;24(10):850–865. DOI: 10.1016/S1474-4422(25)00270-4
3. Spain RI, et al. Lipoic Acid for Treatment of Progressive Multiple Sclerosis: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. Neurology. 2026;106(1):e214454 (Epub 2025-12-15). DOI: 10.1212/WNL.0000000000214454
4. Fox RJ, et al. Phase 2 Trial of Ibudilast in Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2018;379(9):846–855. DOI: 10.1056/NEJMoa1803583
5. Harris VK, et al. Efficacy of intrathecal mesenchymal stem cell-neural progenitor therapy in progressive MS: phase II randomized placebo-controlled trial. Stem Cell Res Ther. 2024;15:151. DOI: 10.1186/s13287-024-03765-6
6. Nabizadeh F, et al. Autologous Hematopoietic Stem-Cell Transplantation in Multiple Sclerosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurol Ther. 2022;11(4):1553–1569. DOI: 10.1007/s40120-022-00389-x
7. Masitinib in progressive MS (trial report). Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2022;9(3):e1148. DOI: 10.1212/NXI.0000000000001148
8. Spain R, et al. Lipoic acid in secondary progressive MS: randomized controlled trial. Neurology. 2017. PMID page (with DOI link): PubMed
9. Ocrelizumab in PPMS: long-term follow-up (ORATORIO extension). Lancet Neurol. 2021. DOI: 10.1016/S1474-4422(20)30342-2
10. Briggs FBS, Amezcua L. Alpha Lipoic Acid in Multiple Sclerosis: It’s All in the Details (commentary). Neurology. 2026;106(1):e214578 (Epub 2025-12-15). DOI: 10.1212/WNL.0000000000214578
11. Vidofludimus calcium phase 2 CALLIPER (progressive MS) — materials from congress/presentations (if you cite them as data sources). (Often there is no DOI; convenient links are provided below under “press releases/news”.)
12. Biewenga GP, Haenen GR, Bast A. The pharmacology of the antioxidant lipoic acid. Gen Pharmacol. 1997;29(3):315–331. DOI: 10.1016/S0306-3623(96)00474-0

הודעות לעיתונות וחדשות על שלב 3 (ללא DOI)

• Genentech (Nov 9, 2025): press release on fenebrutinib (RMS and PPMS). פתיחה
• Reuters (Dec 15, 2025): report that PERSEUS (tolebrutinib) in PPMS did not meet the primary endpoint. פתיחה
• OHSU (Dec 15, 2025): news release on alpha-lipoic acid results in progressive MS (ahead of Neurology publication). פתיחה