Made on
Tilda
הטיפול בטרשת נפוצה נמשך לעיתים שנים רבות ואף עשרות שנים. לכן בחירת הטיפול משנה־המהלך הראשון היא רק תחילתה של אסטרטגיה ארוכת טווח. בהמשך ייתכן צורך להחליף טיפול בגלל פעילות חדשה של המחלה, תופעות לוואי, עלייה בסיכון הטיפולי, תכנון היריון או שינוי במהלך הקליני של ה-MS.
החלפת טיפול אינה בהכרח אומרת שהבחירה הראשונה הייתה שגויה. אצל אותו מטופל האיזון בין יעילות לבטיחות יכול להשתנות עם הגיל, משך המחלה והטיפולים שניתנו בעבר.
התקף קליני מאומת המופיע לאחר שעבר מספיק זמן כדי שהטיפול ישיג את השפעתו הצפויה, יכול להעיד על שליטה לא מספקת בפעילות הדלקתית של המחלה.
נגעי T2 חדשים או גדלים ונגעים קולטי גדוליניום יכולים להעיד על פעילות תת־קלינית, גם כאשר המטופל מרגיש יציב.
החמרה איטית בהליכה, בשיווי המשקל, בתפקוד הידיים או בתפקוד הקוגניטיבי ללא התקף ברור דורשת הערכה של PIRA ושל אפשרות למעבר למהלך מתקדם.
זיהומים חוזרים, לימפופניה משמעותית, ירידה ברמות אימונוגלובולינים, הפרעות בתפקודי כבד, עלייה בסיכון ל-PML או סיבוכים אחרים יכולים לשנות את יחס התועלת־סיכון.
גם טיפול יעיל עשוי לדרוש החלפה אם תופעות הלוואי פוגעות משמעותית באיכות החיים או מקשות על טיפול סדיר.
תכנון היריון, מחלות רקע חדשות, שינוי בזמינות התרופה, כיסוי רפואי או דרך מתן הטיפול עשויים לחייב אסטרטגיה אחרת.
לא קיים כלל שלפיו כל נגע חדש משמעותו אוטומטית כישלון של הטיפול. עם זאת, אין להתעלם מפעילות ב-MRI גם כאשר אין התקפים קליניים.
יש להעריך מתי ככל הנראה נוצר הנגע, איזה טיפול ניתן, היכן ממוקם הנגע, מה הייתה פעילות המחלה בעבר, מה הראו בדיקות קודמות והאם קיימים סימנים נוספים לתגובה לא מספקת.
במצבים מסוימים, נגע יחיד יוביל למעקב צפוף יותר ולא בהכרח להחלפה מיידית.
מספר נגעים חדשים, פעילות חוזרת בבדיקות עוקבות או שילוב בין MRI פעיל לבין התקפים קליניים מחזקים משמעותית את הצורך בשינוי טיפול.
במחקר real-world משנת 2024 במטופלים שהיו יציבים מבחינה קלינית וקיבלו DMT ביעילות נמוכה או בינונית, אסקלציה של הטיפול במצב של פעילות מבודדת ב-MRI נקשרה לסיכון נמוך יותר להתקפים בהמשך, במיוחד כאשר הופיעו שני נגעי T2 חדשים או יותר.
זהו ממצא ממחקר תצפיתי בעולם האמיתי, ולא סף מספרי אוניברסלי שמחייב החלפת טיפול אצל כל מטופל.
לאחר התחלה או החלפה של DMT מקובל ליצור נקודת השוואה חדשה ב-MRI. באסטרטגיות מעקב רבות מתבצעת בדיקה נוספת לאחר מספר חודשים, לעיתים סביב 4–6 חודשים, והמשך תדירות הבדיקות נקבע לפי פעילות המחלה, סוג הטיפול והתוצאות הקודמות.
אין צורך בגדוליניום בכל MRI שגרתי. כאשר הפרוטוקול סטנדרטי, השוואה של נגעי T2/FLAIR חדשים מאפשרת לעיתים קרובות מעקב טוב אחר פעילות המחלה גם ללא חומר ניגוד בכל בדיקה.
חלק משמעותי מהצטברות המוגבלות בטרשת נפוצה יכול להתרחש גם ללא התקפים קליניים. תהליך זה נקרא PIRA — progression independent of relapse activity.
החמרה הדרגתית בהליכה, במהירות התנועה, בתפקוד היד, בשיווי המשקל, בסבולת או בתפקוד הקוגניטיבי.
היעדר נגעי T2 חדשים אינו שולל הצטברות הדרגתית של מוגבלות.
חולשה, ספסטיות, כאב, בעיות אורתופדיות, ירידה בכושר, השפעות של תרופות ומחלות אחרות יכולים גם הם לפגוע בתפקוד.
כאשר קיימת פעילות דלקתית מאומתת תחת טיפול בעל יעילות בינונית, נשקל לעיתים קרובות מעבר לטיפול בעל יעילות גבוהה יותר.
המטרה היא שליטה טובה יותר בהתקפים ובפעילות חדשה ב-MRI.
אם המחלה נשלטת היטב אך קיימת בעיה של סבילות, בטיחות או נוחות, ניתן לעבור לטיפול בעל יעילות דומה אך פרופיל סיכון שונה.
אצל מטופלים נבחרים, במיוחד עם העלייה בגיל ולאחר יציבות ממושכת, ניתן לשקול אסטרטגיה פחות אינטנסיבית, שינוי מרווחי טיפול או מעבר לטיפול פחות מדכא חיסון.
אין תקופת washout אחת שמתאימה לכל טיפולי ה-MS. במצבים מסוימים הפסקה מיותרת מעלה את הסיכון לפעילות מחלה, ובמצבים אחרים חפיפה מוגזמת של השפעות חיסוניות עלולה להעלות את הסיכון לזיהומים או רעילות.
| הטיפול הנוכחי | הבעיה המרכזית במעבר | העיקרון הכללי |
|---|---|---|
|
Interferon beta ו-glatiramer acetate | בדרך כלל אין דיכוי חיסוני ממושך ומשמעותי לאחר הפסקת הטיפול. | לרוב אין צורך ב-washout ממושך. מועד התחלת הטיפול הבא נקבע בעיקר לפי בדיקות מקדימות, בדיקות דם וחיסונים נדרשים. |
|
Fumarates
dimethyl fumarate, diroximel fumarate | הבעיה המרכזית היא לימפופניה משמעותית או ממושכת אצל חלק מהמטופלים. | כאשר ספירת הדם תקינה, בדרך כלל אין צורך בהפסקה ארוכה. אם קיימת לימפופניה, העיתוי תלוי בחומרתה, בהתאוששות התאים, בסיכון לזיהום ובטיפול הבא. |
| Teriflunomide | התרופה יכולה להישאר בגוף זמן ממושך. | במצבים מסוימים, כולל תכנון היריון או רעילות משמעותית, ניתן לבצע accelerated elimination. אין צורך לבצע זאת אוטומטית לפני כל החלפת טיפול. |
|
S1P receptor modulators
fingolimod, siponimod, ozanimod, ponesimod | פעילות דלקתית יכולה לחזור לאחר הפסקת הטיפול. Rebound מתואר במיוחד לאחר fingolimod. | בדרך כלל נמנעים מהפסקה ממושכת שלא לצורך. במקביל יש להתחשב בספירת לימפוציטים, בסיכון לזיהום ובמנגנון של הטיפול הבא. |
| Natalizumab | פעילות המחלה עלולה לחזור במהירות לאחר הפסקה. במקביל יש לשקול סיכון ל-PML ו-carry-over PML. | רצוי לתכנן את אסטרטגיית היציאה עוד לפני הפסקת natalizumab. הנתונים הקיימים תומכים במקרים רבים במעבר יחסית מהיר ל-anti-CD20, אך העיתוי מותאם אישית. |
|
Anti-CD20
ocrelizumab, ofatumumab, rituximab | השפעה ביולוגית ממושכת, זיהומים, ירידה באימונוגלובולינים והפחתת תגובה לחיסונים. | אין חובה אוניברסלית להמתין להתאוששות מלאה של תאי B לפני כל טיפול אחר. ההחלטה מתבססת על הסיבה להחלפה, IgG, זיהומים, ספירת דם, חיסונים ומנגנון הטיפול הבא. |
| Cladribine | זהו טיפול של immune reconstitution, שהשפעתו נמשכת לאחר סיום הקורסים הקצרים. | טיפול נוסף נשקל אם חוזרת פעילות המחלה, מתעוררת בעיית סבילות או שהמצב הקליני משתנה. העיתוי תלוי בזמן מהקורס האחרון, בלימפוציטים ובהשפעה החיסונית המצטברת. |
| Alemtuzumab | שינוי חיסוני ממושך וסיכון לסיבוכים אוטואימוניים מאוחרים. | הטיפול הבא נקבע באופן אינדיבידואלי. הנתונים על רצף טיפולים מוגבלים יותר מאשר עבור DMTs רבים אחרים. |
לאחר הפסקת חלק מהטיפולים, הפעילות הדלקתית יכולה לחזור במהירות. אצל חלק מהמטופלים היא עלולה להיות משמעותית ולהתבטא בהתקפים קשים ובמספר רב של נגעים חדשים.
לאחר הפסקת natalizumab, הסיכון לחזרת פעילות עולה ככל שהתקופה ללא טיפול יעיל מתארכת.
כאשר מפסיקים טיפול בגלל סיכון הקשור ל-JCV/PML, יש לצמצם במקביל גם את הסיכון לחזרת MS וגם את האפשרות של carry-over PML.
Rebound מתואר היטב במיוחד לאחר fingolimod. לכן רצוי להחליט מראש מהו הטיפול הבא ומתי ניתן להתחיל אותו.
יעילות גבוהה אינה מבטלת את הצורך להעריך מחדש את בטיחות הטיפול. הדבר חשוב במיוחד לאחר שנים רבות של טיפול ועם העלייה בגיל.
זיהומים חוזרים או קשים עשויים לדרוש שינוי בעוצמת הטיפול או מעבר למנגנון אחר.
בטיפול ממושך המדכא תאי B, חשוב לעקוב אחר IgG, תדירות הזיהומים והמצב הקליני, ולא רק אחר ספירת תאי B.
ירידה משמעותית ומתמשכת בלימפוציטים יכולה להפוך לסיבה להחלפת טיפול או לשינוי בעיתוי הטיפול הבא.
JCV serostatus, antibody index, משך הטיפול וטיפול אימונוסופרסיבי קודם נלקחים בחשבון בהערכת הסיכון ל-PML.
בממוצע, הפעילות הדלקתית המוקדית פוחתת עם הגיל, בעוד שהסיכון לזיהומים וסיכונים אחרים של דיכוי חיסוני עשויים לעלות.
מחלות אונקולוגיות, המטולוגיות, כבד, לב וכלי דם ומצבים נוספים עשויים לשנות את בחירת ה-DMT.
בעת בחירת טיפול חדש בישראל, ההחלטה הרפואית מבוססת על פעילות המחלה, היעילות והבטיחות, אך בפועל יש להביא בחשבון גם את ההתוויות הרשומות בישראל, קריטריוני סל הבריאות והנהלים העדכניים של קופת החולים.
נבחר לפי פנוטיפ המחלה, פעילות ב-MRI, התקפים, PIRA, גיל, סיכונים, טיפולים קודמים ותכנון משפחה.
לעיתים נדרשים אישור מומחה, מסמכים קודמים, MRI עדכני או עמידה בקריטריונים מסוימים של ההתוויות והכיסוי.
מכיוון שהקריטריונים עשויים להשתנות, יש לבדוק אותם בזמן קבלת ההחלטה.
עדיף לתכנן היריון יחד עם אסטרטגיית הטיפול ב-MS. אצל נשים עם מחלה פעילה, הפסקה ממושכת של טיפול יעיל עלולה להיות מסוכנת יותר ממעבר מתוכנן מראש.
ב-MS פעיל מאוד, הפסקה ממושכת של natalizumab לפני ההיריון או בתחילתו עלולה להעלות משמעותית את הסיכון להתקפים.
אצל מטופלות נבחרות ניתן לשקול המשך טיפול בחלק מההיריון באסטרטגיה אינדיבידואלית, תוך איזון בין שליטה במחלה לבין חשיפה עוברית מאוחרת.
טיפולים אלה, כולל fingolimod, אינם משמשים במהלך היריון. כאשר המחלה פעילה, יש לתכנן טיפול חלופי עוד לפני הפסקת התרופה, כדי להפחית את הסיכון ל-rebound.
הנתונים העדכניים תומכים בשימוש ב-anti-CD20 תוך־ורידי לפני ההתעברות אצל חלק מהנשים עם MS פעיל, מאחר שההשפעה הביולוגית נמשכת לאחר העירוי.
העיתוי המדויק מותאם אישית ובהתאם למידע של התרופה הספציפית.
לטיפולים אלה ניסיון בטיחותי רב יחסית בתקופת הפריון, והם יכולים להתאים למצבים קליניים מסוימים.
מחקר צרפתי גדול שפורסם בשנת 2025 הראה כי אופן ניהול ה-DMT סביב היריון יכול להשפיע על הסיכון להתקפים.
העלייה הבולטת ביותר בסיכון נראתה לאחר הפסקה ממושכת של natalizumab ואצל נשים שטופלו ב-fingolimod.
במחקר תצפיתי זה, אסטרטגיה של anti-CD20 תוך־ורידי לפני ההיריון נקשרה לסיכון הנמוך ביותר להתקפים.
סמנים ביולוגיים בדם הופכים לכלי נוסף במעקב אחר טרשת נפוצה, אך הם עדיין אינם מחליפים הערכה קלינית ו-MRI.
רמת NfL גבוהה יכולה לשקף פגיעה נוירו־אקסונלית מוגברת. הרמה עולה לעיתים במצב של פעילות דלקתית ב-MS, אך אינה ספציפית לטרשת נפוצה בלבד.
מעקב סדרתי עם התייחסות לגיל ולערכי ייחוס מתאימים בדרך כלל אינפורמטיבי יותר מערך בודד.
GFAP משקף פעילות אסטרוגליאלית ונחקר כסמן אפשרי לביולוגיה של מחלה מתקדמת.
מקומו בהחלטות שגרתיות על החלפת DMT עדיין פחות מבוסס מזה של NfL.
כאשר התפקוד מחמיר בהדרגה, השאלה העיקרית היא האם עדיין קיימת פעילות דלקתית או שההתקדמות מתרחשת ללא התקפים. המצבים האלה דורשים חשיבה טיפולית שונה.
כאשר ממשיכים להופיע התקפים או נגעים חדשים ב-MRI, המרכיב הדלקתי עדיין מהווה מטרה לטיפול.
בחירת DMT תלויה בהתוויה הרשומה, בטיפולים קודמים ובפרופיל הבטיחות האישי.
עד לאחרונה האפשרויות לשינוי מהלך המחלה ב-SPMS שאינו מלווה בהתקפים היו מוגבלות מאוד.
ביוני 2026 אושר באיחוד האירופי tolebrutinib (Cenrifki) לטיפול במבוגרים עם SPMS ללא התקפים בשנתיים הקודמות.
עם העלייה בגיל, האיזון בין התועלת לבין הסיכון של הטיפול יכול להשתנות. לכן ניהול מודרני של MS כולל לא רק אסקלציה, אלא גם אפשרות לדה־אסקלציה אצל מטופלים מתאימים.
במחקר DISCOMS נכללו מטופלים בני 55 ומעלה שלא חוו התקף לפחות חמש שנים ולא פיתחו נגעי MRI חדשים לפחות שלוש שנים.
במהלך שנתיים, פעילות קלינית או רדיולוגית חדשה הופיעה אצל 4.7% מהמטופלים שהמשיכו טיפול לעומת 12.2% מהמטופלים שהפסיקו.
התקפים קליניים היו נדירים; מרבית ההבדל נבע מנגעים חדשים ב-MRI.
ב-DOT-MS נבדקה אוכלוסייה צעירה יותר בממוצע, שהייתה יציבה מבחינה דלקתית מעל חמש שנים.
לאחר הפסקת הטיפול פעילות דלקתית משמעותית הופיעה אצל 8 מתוך 45 מטופלים — 17.8%, לעומת 0 מתוך 44 שהמשיכו טיפול.
גם כאן, מרבית האירועים היו רדיולוגיים ולא התקפים קליניים.
במצבים מסוימים ניתן לשקול מעבר לטיפול פחות אימונוסופרסיבי או התאמה אישית של מרווחי הטיפול.
לגבי anti-CD20, הצטברו נתונים תצפיתיים על extended-interval dosing. גישה זו עשויה להתאים לחלק מהמטופלים היציבים, אך אינה תחליף אוניברסלי למשטר הטיפול המאושר.
השתלת תאי גזע המטופויאטיים אוטולוגית היא אסטרטגיה אינטנסיבית של immune reconstitution, ולא עוד תרופה רגילה ברצף טיפולי ה-DMT.
הדיון ב-AHSCT מתאים בעיקר למטופלים נבחרים היטב עם MS התקפי פעיל מאוד, במיוחד כאשר פעילות דלקתית משמעותית נמשכת למרות טיפול בעל יעילות גבוהה.
כאשר המחלה בעיקר פרוגרסיבית ללא מרכיב דלקתי משמעותי, התועלת הצפויה נמוכה יותר.
תסמינים נוירולוגיים חדשים, התקפים מאומתים וההתאוששות מהם.
הליכה, תפקוד הידיים, שיווי משקל, קוגניציה וסימנים להתקדמות הדרגתית.
נגעי T2/FLAIR חדשים, נגעים קולטי גדוליניום כאשר יש צורך, ויצירת נקודת בסיס חדשה.
היקף המעקב נקבע לפי מנגנון הטיפול החדש והחשיפה לטיפולים קודמים.
חשובים במיוחד בטיפול ממושך המדכא תאי B או כאשר יש זיהומים חוזרים.
NfL וסמנים אחרים יכולים להשלים את המעקב המקובל, אם הם זמינים ומפורשים בצורה נכונה.
ניתן להעריך האם מדובר בפעילות משמעותית תחת הטיפול והאם היא מצדיקה שינוי באסטרטגיה.
חשוב לוודא שמדובר בהתקף אמיתי ולפרש אותו ביחס לטיפול הנוכחי ולזמן מתחילת הטיפול.
יש להעריך PIRA, אפשרות למעבר ל-SPMS, פעילות דלקתית נמשכת וסיבות אחרות לירידה בתפקוד.
במצב כזה רצוי לתכנן מראש את הטיפול הבא כדי להפחית את הסיכון ל-rebound.
ניתן לשקול מחדש את היחס בין המשך הטיפול, דה־אסקלציה או מעבר לטיפול אחר.
האסטרטגיה תלויה בפעילות המחלה וב-DMT הנוכחי, ורצוי להכין אותה לפני ההתעברות.